医药人下一个就业风口？
专栏作者/多肉君
生物医药产业深度思考者。
液体活检，是全球投资的风口。
9月，Illumina以80亿美元的天价收购液体活检公司Grail，10月27日，肿瘤早筛企业Exact Science以21.5亿美元的价格收购液体活检公司Thrive，液体活检公司再次被推向台前。
与竞争对手Grail相同，Thrive亦深耕于液体活检领域。不同的是，Grail公司早筛检测可以检测多种癌症的存在，使用的是DNA的甲基化信息的生物标志物。
Thrive的拳头产品CancerSEEK属于特异性更强的、主要针对卵巢癌和胰腺癌等8种特定癌症的早筛，不仅检测DNA序列，而且还检测与癌症相关的蛋白质生物标志物。
图1 CancerSEEK早筛图
资料来源：约翰-霍普金斯医学院
在全球液体活检迅速发展的大背景下，国内液体活检领域同样硕果累累。
早在2018年1月，还是CFDA的食药总局便批准了艾德生物的Super-ARMS@EGFR基因检测试剂盒，用于检测晚期非小细胞肺癌患者血液中EGFR基因突变状态，这是我国首个获批上市的ctDNA检测试剂盒，开启了液体活检的新里程。
目前，贝瑞基因、燃石医学、泛生子、因合生物等一百多家公司均在此领域不断突破，抢占创新高地。而随着老龄化的来临，凭借液体活检快捷、简便、无痛苦、无创伤的优势，这一领域未来空间极大，值得医药人关注。
活检手术是肿瘤治疗的基础，病理检验的前提。活检手术（Biopsy）是指为了满足诊断和治疗的需要，从患者体内取出活性组织样本或细胞样本，以供病理检测使用。
以非小细胞肺癌为例，在我国非小细胞肺癌患者中，EGFR突变比例达40%~50%，针对EGFR突变，患者可使用1代或2代靶向药物，如埃克替尼、吉非替尼等。
但在用药约1年后，许多患者因T790M基因突变产生耐药，进而需要使用三代靶向药物，如奥希替尼。在使用奥希替尼前，患者则需要做基因检测，以确定T790M基因是否发生了突变，因为靶向药物不可盲目使用，否则非但浪费金钱，更耽误生命。
在基因检测之前，医生通常需要获取患者的癌变组织、癌细胞或DNA，以进行分析，而获取的这些组织、细胞和DNA则需要通过活检手术。不难发现，活检是肿瘤治疗的基础，病理检测的前提，可以指导后续肿瘤治疗的整体方案。
活检手术主要包括穿刺活检、手术活检和液体活检。其中，穿刺活检与手术活检属于组织活检，液体活检顾名思义，为液体活检。
✦穿刺活检可分为细针活检和粗针活检。穿刺活检主要运用于术前活检，利用穿刺针取一小块病变组织送病理科检验。穿刺活检较为简便，通常在门诊即可完成，时间大约在半小时左右。
✦手术活检主要用于术中活检，肿瘤手术中切取一块病变组织，送病理科冷冻、切片、染色、脱水，最后制片。病理医生通常可在半小时内对标本做出快速诊断，提供诊断结果，指导手术进程。另外，手术活检属于风险性最高但诊断率也最高的活检。
关于液体活检，下面我们就来进行重点了解。
液体活检是当下炙手可热的领域，在2015年曾被MIT Technology Review杂志评为年度十大突破技术。
在过去，部分患者由于身体过于虚弱，抑或肿瘤位置过于隐蔽，例如肺癌的骨转移，难以进行手术或穿刺活检。当下，凭借液体活检这一突破技术，患者可以轻易完成活检。
液体活检是指通过分析包括血液、尿液、唾液、粪便等在内的非固态生物组织，判断肿瘤的特性，其中以血液活检为主。
液体活检操作简单，通过静脉抽血便可实现，一方面可以显著降低并发症风险；另一方面，凭借抽血的便利性，医生可通过较为频繁的液体活检实现高频监测的需求。
因此，与传统组织活检（手术活检、穿刺活检）相比，液体活检具有快捷、简便、无痛苦、无创伤等优势。
循环肿瘤细胞和游离DNA的检查是液体活检的关键。液体活检的基础是肿瘤的全身转移和悬浮于血液中肿瘤的DNA。而通过分析血液中循环肿瘤细胞与循环肿瘤DNA，便可以了解肿瘤的情况。
在这一思路下，液体活检的标记物逐渐明晰，目前运用最广泛的为循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA，Circulation Tumor DNA）和游离DNA（cfDNA, Cell-free DNA）。
表 1 CTCs与ctDNA/cfDNA对比表
另外，外泌体也可作为活检的标记物，但在此领域开展业务的企业较少。
液体活检存在捕捉困难和早期检出率低等不足。但是，液体活检在实践中也存在缺陷，就CTC而言，一是由于实体瘤患者1ml血液中CTC数量较少，捕捉难度高，检出率低下；二是检出时通常肿瘤已经发展到中晚期，对于早期肿瘤的检出率较低。
就ctDNA与cfDNA而言，则是容易被健康DNA掩盖，特异性较低。一项针对15种癌症进行的ctDNA测序研究显示，I-IV期癌症病人血液中能检测到高于一定频率的ctDNA突变的比率分别为47%、55%、69%、82%，早期检出率较低。
图 2 cfDNA在肿瘤不同阶段的检出率
在2015年发布的《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》中，推荐“血液先行，组织确认”的早筛路径，即如果没有现成很好的肿瘤组织样本情况下，建议液体活检作为基因检测的首选。
这很好理解，如果液体检测呈阳性，则进入对应靶向药物治疗流程；若液体检测呈阴性，下一步可考虑组织活检，双保险确保患者不出现漏诊与误诊。毕竟，液体检测的侵入性低，患者接受度高。
据宽华投研团队整理，截止到2019年，国内涉足液体活检的公司主要有三种类型：
◆基因检测公司（数量为101家，占比为64.33%），这些公司在开展基因检测的基础上纷纷布局液体活检业务，既包括成立较早、相对“老牌”的公司，如华大基因、迪安诊断、达安基因等，也包括成立相对较晚、将液体活检作为部分业务的公司，如诺禾致源、贝瑞基因、安诺优达、思路迪、泛生子等。
◆当前将液体活检作为核心业务的公司（数量为38家，占比为24.20%），如鹍远基因、基准医疗、莱盟君泰、海普洛斯、求臻医学、世和基因、为真集团、吉因加、慧渡医疗、格诺思博等。
◆其他类公司（数量为18家，占比为11.46%），这类公司的主营业务并非是基因检测或液体活检，但也通过各种形式开展液体活检业务，如药明康德、丽珠集团和贝达药业等。
未来，随着液态活检技术的不断完善，可以预见，液态活检将给临床诊断带来革命性的突破，引领活检行业开启快捷、简便、无痛、无创、精准的新纪元。
对医药人而言，这块领域也是未来择业的一个风口，大家可以提前关注起来。