“顽疾” 与 “神药”——用二甲双胍治疗干燥综合征？

干燥综合征（Sjögren综合征，SS）是一种很折磨人的“小”毛病。它的特征表现是口干、眼干等，这听上去似乎不足为患，但想想进食困难、“猖獗龋”、角膜溃疡，甚至失明……再想想约1/3的患者可出现全身多个脏器的系统损害，你还觉得它“小”吗？更折磨人的是，对于SS，迄今我们也没什么好办法，真可谓“顽疾”。

另一方面，已经被冠上“神药”美誉的二甲双胍，其效果从最早的降糖，到如今的抗癌、防癌、抗衰老、改善认知……林林总总有十几种，这中间当然少不了“抗炎”和“免疫调节”——二甲双胍能激活蛋白激酶，并抑制核转录因子B、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等。那么，二甲双胍在SS中也会有一席之地吗？通过下面这篇综述来了解下。

二甲双胍的抗炎和免疫调节作用

二甲双胍能够抑制线粒体呼吸链复合物，导致ATP消耗和单磷酸腺苷（AMP）增加，通过5'腺苷-磷酸激活蛋白激酶（AMPK）依赖性和AMPK非依赖性机制减少肝糖异生，从而发挥降糖作用。但AMPK信号传导的下游并非只有糖代谢，还有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和JAK-STAT等，指向T细胞、B细胞等免疫效应细胞和调节细胞的功能和平衡。

mTOR是T细胞分化的重要调节剂。mTOR激活的T细胞分化为效应T细胞，如T辅助细胞1（Th1），T辅助细胞2（Th2）和T辅助细胞17（Th17）细胞，而mTOR缺陷型T细胞分化为调节性T细胞（Treg）。条件性清除B细胞中的mTOR基因，会显著减少B细胞的增殖和生发中心（GC）的分化。Delgoffe等证明二甲双胍特异性靶向mTOR复合物1（mTORC1），后者可影响Th1和Th17细胞。另外，STAT3活化导致B细胞分化成产生抗体的浆细胞，二甲双胍可通过AMPK/mTOR途径抑制STAT3活化。

此外，二甲双胍还可改善肥胖引起的炎症。肥胖的主要调节因子——成纤维细胞生长因子21（FGF21）可通过STAT3途径减少炎性细胞因子释放并下调Th17-白介素（IL）-17轴。而二甲双胍可增加棕色脂肪组织中的FGF21水平，从而减轻伴胶原诱导的关节炎（CIA）的肥胖小鼠的炎症。

巨噬细胞有两种极化表型，“经典激活”（M1），主要产生促炎细胞因子，和“替代激活”（M2），主要产生抗炎细胞因子。二甲双胍除可降低IL-6和TNF-α水平外，还可通过AMPK途径诱导巨噬细胞向M2表型极化。

二甲双胍治疗干燥综合征的潜在机制

图.二甲双胍的抗炎和免疫调节作用示意图

（Int J Mol Sci. 2021 Jul 5;22(13):7231. ）

干燥综合征的本质是淋巴细胞侵犯外分泌腺体而导致的慢性系统性自身免疫病，其临床表现主要为因局部腺体功能受损而导致的口干、眼干、阴道干燥等，SS的病变也可累及全身多个脏器，我国以肺间质纤维化最常见。有数据显示，我国人群中pSS的患病率为0.33%~0.77%。

SS的发病机制尚不清楚，先天性免疫和适应性免疫可能都参与了SS的发病。在环境因素的触发下，如病毒感染时，具有SS易感遗传因素的个体的黏膜上皮细胞中干扰素α（IFN-α）的表达上调，使B细胞活化因子（BAFF）的分泌增加并诱导异位生发中心样结构产生自身抗体（如抗Ro/SSA和抗La/SSB），导致腺体功能丧失和淋巴瘤风险增加。此外，上皮细胞产生自身抗原并形成免疫复合物，导致产生更多的IFN-α，这种免疫应答最终可导致靶器官组织的损伤。

Th17细胞和Tfh细胞的失调以及其与调节对象 （Treg细胞和Tfr细胞）之间的平衡紊乱，在原发性SS的发生发展中扮演了重要的角色。

另外，SS患者中可观察到促炎细胞因子IL-17过度表达，这可能是由于细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）减少所致，而SOCS3是JAK/STAT3/IL-17通路的负调节因子。

现在认为，二甲双胍的抗SS作用主要通过AMPK/mTOR/STAT3途径介导。研究发现，mTOR抑制剂雷帕霉素可改善SS动物模型中的自身免疫性泪腺炎。在SS患者中也观察到，雷帕霉素可减少B细胞的增殖和IgG的产生。另一方面，二甲双胍可通过抑制STAT3信号而抑制CD4+T细胞分化为Th17，Th1和Tfh细胞，促进Treg和Tfr细胞的分化，并且二甲双胍能降低生发中心中B细胞和血清IgG的水平，帮助产生IL-10的B细胞和产生IL-17的B细胞之间达到平衡。

已有研究证实，二甲双胍可以抑制实验动物的自身免疫性泪腺炎、改善唾液腺功能，并且在SS小鼠模型中具有抗炎和免疫调节作用且不引起低血糖。

此外，肠道菌群与自身免疫性疾病的关系越来越受到重视，患有脊柱关节炎、类风湿关节炎、白塞病和SS等疾病的患者的肠道菌群有着不同于健康人群的特点。在SS中，假丁酸弧菌、大肠埃希菌/志贺菌和链球菌增加，拟杆菌、Parabacteroides、粪杆菌和普氏菌相对减少，严重SS患者中肠道微生物群的多样性下降。在SS的动物模型中，观察到细菌代谢物丁酸盐具有一定治疗效果。

二甲双胍在肠道中的浓度比血浆浓度高出百倍，多项研究均显示，二甲双胍可引起肠道微生物群的改变。因此，有必要通进一步研究二甲双胍通过改变肠道菌群及其代谢产物而发挥的免疫调节作用。

二甲双胍在其他自身免疫性疾病中的潜在应用

随着抗炎和免疫调节机制得到证实，以及多种自身免疫性疾病和炎症性疾病动物模型实验的成功，应用二甲双胍治疗自身免疫性和炎症性疾病的人体临床试验也已经开展。

系统性红斑狼疮（SLE）——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）激活导致活性氧（ROS）的产生，并因此释放嗜中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这被认为是SLE的主要发病机制之一。二甲双胍能减少NADPH氧化酶并下调NET途径。此外，体外研究表明，二甲双胍减少了NET DNA的释放，减少了CpG刺激的浆细胞样树突状细胞诱导的IFN-α的产生。二甲双胍还可使STAT1磷酸化，可促进间充质干细胞对SLE模型小鼠的免疫调节。Lee等证实二甲双胍可以减少SLE模型小鼠中抗ds-DNA抗体的产生，还可以改善肾脏和肝脏的炎症。

痛风——mTOR表达增加是痛风患者中发现的特征性现象。单钠尿酸盐晶体可增强mTOR途径，释放IL-1β、IL-6、IL-8和IL-18，并在体外引起单核细胞死亡。因此，mTOR抑制剂二甲双胍可能抑制痛风患者的炎症过程。

强直性脊柱炎——二甲双胍可通过AMPK途径阻断TNF-α。最近一项研究的结果显示，给予二甲双胍导致成骨特异性标志物减少并抑制骨化。其机制可能与阻断IL-6的释放和AMPK有关。

骨关节炎——研究证实，用二甲双胍处理过的脂肪来源的间充质干细胞在骨关节炎小鼠模型中具有抗炎和软骨保护能力。

结语

SS的病理生理学机制仍不清楚，当前没有具体的治疗建议。除局部对症治疗外，改善病情抗风湿药（DMARDs）可用于SS腺体外表现的治疗，基于SS发病机理的靶向药物（如针对B细胞的利妥昔单抗，促炎细胞因子拮抗剂，JAK抑制剂等）在对传统DMARDs无应答的SS中的治疗探索也已开展。二甲双胍作为“历史悠久”的降糖药，安全性有保障是其优势所在。随着对其抗炎和免疫调节作用的认识，很多学者开始探索二甲双胍在自身免疫性疾病中的应用价值，那么，就让我们一起期待二甲双胍不要辜负它“神药”的称号，能够帮助到SS患者。

参考文献：Kim J, Kim YS, Park SH. Metformin as a Treatment Strategy for Sjögren's Syndrome. Int J Mol Sci. 2021 Jul 5;22(13):7231.