好多家长会觉得自己孩子嘴唇、指甲发黑、发紫（医学上叫发绀），就怕孩子有心脏病等问题。那是真的发绀，还是皮肤色素太深了看起来像发绀呢？发绀了怎么明确是什么原因导致的呢？看看黄医生怎么说的吧。本文对儿科医生们的诊断思维很有提示意义，对于家长们，看完本文后，知道什么是发绀，能和色素沉着区分开就行啦（见第4条）。当然，看完不要害怕，如果孩子仅仅是手背黑点，其他部位完全正常，那先洗洗再说。下面看正文啦，作者是广州妇女儿童中心的黄新疆医生。从一个病例说起
两年的四处求医
病因在意料之外
真相似乎又在情理之中
用已知求未知，让逻辑更容易一些
从一个病例说起
发绀是指血液中去氧血红蛋白增多，导致皮肤和黏膜呈青紫色的一种临床表现，这种改变通常发生在皮肤较薄、色素较少和毛细血管较丰富的部位，如唇、指甲床和趾甲床。笔者近日遇到一个特殊的“发绀”案例，7岁的男孩子（化名：浩浩），近2年来发现嘴唇、手指及甲床发绀，曾至多家医院就诊，不能明确病因。
两年的四处求医
发绀，我们会很自然想到先天性心脏病。浩浩到当地医院，检查肝肾生化、心肌酶学、心电图和心脏彩超均未见明显异常，医生建议暂时观察随访。然而，两年来，浩浩的“发绀”却越来越严重。再次就诊，医生认为发绀主要见于神经源性发绀、肺源性发绀和心源性发绀，前者多为发作性，后两者多为持续性，而且在活动后会加重发绀的程度。医生询问病史发现，浩浩的“发绀”是持续性的，却没有活动后加重或活动受限的情况。医生查血气分析后发现血氧饱和度和氧分压很好，末梢血氧饱和度也是正常的，血液中还原血红蛋白比值正常。因此认为并非真性发绀，而可能是皮肤黏膜改变导致的，建议到皮肤科就诊。浩浩到皮肤病医院就诊，考虑不明原因皮肤色素沉着，给予维生素E乳膏和维生素C治疗，皮肤黏膜紫绀并没有好转，皮肤科医生建议到儿童专科医院就诊。
病因在意料之外
就这样，经过2年四处求医，浩浩才来到华南地区最大的妇女儿童医院并最终找到病因。检验发现，患儿促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加，糖皮质激素、盐皮质激素及性激素均分泌低下。进一步检查血极长链脂肪酸（VLCFA）提示X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）。上图：浩浩的血极长链脂肪酸（VLCFA）检测发现C26:0、C24:0/C22:0、C26:0/C22:0比值升高，提示X-ALDX-ALD属于过氧化物酶体病，是由于ABCD1基因突变导致的原发性肾上腺皮质功能减退及中枢神经进行性脱髓鞘病变，根据临床表现分为青春期型、肾上腺脊髓神经病型、单纯肾上腺皮质功能减退型和无症状型。X-ALD发生肾上腺皮质功能减退时，糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌不足，负反馈导致导致促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加。ACTH与促黑素具有结构同源性，会促进皮肤黏膜的黑色素细胞分泌黑色素，导致皮肤黏膜色素沉着，从而表现出类似“发绀”的表现，临床上容易被认为是发绀类疾病。
真相似乎又在情理之中
X-ALD属于罕见病，既往罕见病平均确诊时间需要7年。近年来，随着检测技术的突飞猛进的进步，罕见病确诊的时间大大缩短。但是，技术进步并不能替代医生的临床思维，基因筛查也常常有假阴性。笔者认为，良好的临床思维是让医生能够诊断自己不熟悉甚至不认识的疾病。相反，如果一个医生只能诊断自己非常了解的疾病，那么他只是个熟能生巧的医匠，容易延误诊断。就这个案例来说，我们来分析一下医生是如何完美错过揭开真相的机会，又应该怎么进行思考呢？首先，如果来一个疑似发绀的病人，我们得先求证一下，是否真的是发绀？这一点并不困难，只要做三件事：
如果患儿没有心脏杂音，末梢血氧饱和度正常，血气分析也完全正常，那么患儿就不是发绀。其次，体格检查对于医生来说非常重要，医生水平的高低往往在病史询问和体格检查见真章。以该患者来说，除了听诊是否有心脏杂音之外，还有许多细节可以辨别一二。
第一，如果是发绀，手指用力时，指甲床会变白色，反之如果是皮肤色素沉着，手指用力时甲床颜色依然褐色，甚至指甲也有明显的色素沉着。
第二，如果是发绀，两年的病史，必然有缺氧的症状，那么病史询问会有运动不耐受，活动后发绀加重。
第三，慢性缺氧的病人，常常会有“杵状指”，即指端较手指其余部分增粗成杵状。
上图：左图为正常的手，中图为浩浩的手，右图为先天性心脏病发绀的手。浩浩的手部皮肤色素沉着主要在指端、指间关节，手指用力甲床及指甲依然深色，手指均衡粗细。而右侧发绀病人，皮肤深色主要在指端黏膜血管丰富之处，手指用力时甲床成苍白色，且末端明显呈“杵状指”。
复旦大学黄国英教授采用末梢血氧饱和度+临床评估（如心脏杂音等），可以发现绝大部分的我国新生儿先天性心脏病（可以发现93.2%的危重先天性心脏病）。研究结果发表在2014年的《柳叶刀》（Lancet）杂志上。也就是说，甚至都不需要心脏彩超，而只需要测血氧饱和度和医生的临床评估就能发现儿童先天性心脏病。可见，病史询问及体格检查对于医生来说非常重要。最后，如果确定患儿并非发绀，则应考虑皮肤本身改变所致。体格检查发现患儿并非只是嘴唇和手部皮肤色素沉着，而是全身皮肤都明显色素沉着。其中以嘴唇、颈部皮肤、关节处、指（趾）甲、指（趾）甲床、外阴、乳晕、牙龈和皮肤皱褶处明显，胸腹部及四肢也有不同程度皮肤色素沉着。这说明患儿可能为影响全身的因素所致的皮肤黏膜改变，而非普通的皮肤病，而这种情况则常常提示内分泌代谢性疾病。这时候，我们要通过我们已知的知识去推断未知的疾病，联想到我们儿科可导致全身皮肤黏膜色素沉着的三种情况：第一，长期慢性肝病或肝硬化呈现的“肝病面容”，由于肝脏无法正常代谢或灭活激素，导致皮肤黏膜干燥、粗糙、深色及缺乏光泽。这种情况通常伴有黄疸，可能还有肝掌、蜘蛛痣，检测肝脏生化可以鉴别。第二，早期早产儿住院时间长全身皮肤也会色素沉着。这是由于：A.早产儿黄疸消退慢，蓝光照射治疗导致黑色素形成，保护深部组织免受辐射损伤；图片来自：Thao-vy Ngoc Le.Bronze Baby Syndrome.REDISCOVERING THE PHYSICAL EXAM.2017B.长期禁食静脉营养导致缩胆素分泌不足，胆红素肠肝循环增加，脂肪乳静脉营养导致继发胆汁淤积，导致皮肤颜色较深；C.早产儿在感染、缺氧和抽血疼痛刺激等多种应激下，垂体分泌ACTH增加，导致皮肤黑色素细胞产生黑色素，导致全身皮肤黏膜色素沉着。第三，先天性肾上腺皮质增生症（CAH），如21羟化酶缺乏症导致皮质醇和醛固酮合成减少，负反馈导致垂体分泌ACTH增加，导致皮肤黑色素细胞产生黑色素。全身皮肤黏膜色素沉着，以乳晕及睾丸或大阴唇皮肤色素沉着最为明显，长期CAH控制不佳，可以出现全身皮肤色素沉着，还可出现生殖器异常表现。那么，根据患儿的表现及生化检查，显然不可能是第一、第二种情况，更接近第三种情况。进一步检测可以发现患儿ACTH明显身高，皮质醇和醛固酮减少。CAH一般来说伴有性激素分泌过多，而X-ALD性激素分泌减少，以此鉴别二者。
