头孢类抗生素4个常见误区和3大注意事项！
作者：放荡不羁药匣子
来源：医学界呼吸频道
头孢菌素类（cephalosporins）抗生素是目前临床应用最广泛的β-内酰胺类抗菌药物。目前根据其抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，分为五代。
4个常见误区
误区一：头孢菌素类药物一日剂量一次给予
对于头孢类药物日一次使用是不合适的。头孢类药物平均半衰期在1-2 h左右，除了头孢曲松半衰期为8 h可日一次给药外，其余 头孢类药物通常均应每日多次给药。
头孢类药物为时间依赖性抗菌药物， 评价其细菌学疗效的指标是体内药物浓度超过最小有效抑菌浓度（MIC）的时间。说白了就如同一场“马拉松”比赛，不在于你前期“爆发力”有多强，而在于你是否有能坚持到终点的“持久力”。
当头孢类药物浓度达到对细菌MIC的4-5倍时，杀菌速率达到饱和状态，即使药物浓度继续增高，杀菌活性及速率也并不会有明显的改变，反观血或组织浓度低于MIC值时，细菌便可迅速重新生长繁殖。
记住，不要让细菌嘲笑你不够持久。
误区二：头孢代数越高肾毒性越小，不需要调整剂量
对于大家认为一代头孢肾毒性大，肾功能减退需要减量，三代头孢肾毒性小，肾功能减退应用时无需减量，这也是不合适的。关于调整剂量的问题应根据药物排泄途径适当进行调整，而非根据头孢的分代普遍认为无肾毒性的不需调整剂量。
- 头孢他啶为三代头孢，当患者出现肾功能减退时，无论是轻、中、重度均需要减量使用；
- 头孢噻吩需在肝内代谢成为去乙酰头孢噻吩，20%-30%经肝代谢，60%-70%经肾排泄，因此严重肝病时则需减量慎用。
表1（点击可查看大图）
误区三：头孢类药物级别越高，预防感染的效果越好
头孢唑林是目前常用于围手术期预防用药的主要品种，预防手术部位感染通常选择针对金黄色葡萄球菌的抗菌药物，而头孢唑林对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）的作用是头孢菌素类最强的，同时有充分的预防有效的循证医学证据支持。
临床常见的误区认为头孢类药物级别越高预防效果越好，例如手术范围大升级为三代头孢预防感染，结果选用的是头孢他啶以及头孢哌酮舒巴坦钠，而事实上头孢他啶对于甲氧西林敏感的葡萄球菌仅具有中度活性（MIC90 8～16mg/L），头孢哌酮对革兰阳性菌作用弱，因此 头孢他啶和头孢哌酮作为预防用药并不优于头孢唑林和头孢呋辛。
关于卫办医政发〔2009〕38号中各别的一些手术预防用药推荐了头孢曲松，但由于三代头孢菌素可以诱导产酶，可使病原菌产生耐药性，因此在《抗菌药物临床应用指导原则2015版》中已经修改了头孢曲松作为围手术期预防用药的推荐。
近年来也有文献证实头孢曲松预防用药并不优于一、二代头孢，与指导原则推荐一致。从数据来看，2006年到2015年ESBL-EC的发生率都维持于55%左右，2016年降至了45.2%，经过管控后确实也得到了明显改善。
误区四：治疗呼吸道感染时，双β-内酰胺类抗菌药联合使用
治疗社区获得性肺炎（CAP）时，存在三代头孢联合青霉素，一代头孢联合三代头孢。例如头孢曲松联合青霉素G，是基于一些医生认为头孢曲松抗菌谱偏革兰阴性菌，青霉素抗菌谱偏革兰阳性菌的错误认识。
而事实上三代头孢中的头孢曲松及头孢噻肟对于肺炎链球菌包括耐药的肺炎链球菌（青霉素MIC≥2mg/L，PRSP）具有较好的抗菌活性，但是同为三代头孢的头孢他啶对日渐增多的青霉素不敏感的肺炎链球菌（PISP）是耐药的， 头孢他啶和头孢哌酮是主要治疗铜绿假单胞菌及革兰阴性菌的三代头孢菌素，对革兰阳性菌作用弱，与头孢曲松和头孢噻肟抗菌谱上还是有区别的。
表2：抗菌谱的区别
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病原菌 |
抗菌药物 |
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A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌 |
头孢曲松、头孢噻肟 |
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铜绿假单胞菌 |
头孢他啶、头孢哌酮 |
值得强调是，对于治疗有误吸风险的CAP时优先选择具有抗厌氧菌（ 脆弱拟杆菌属、梭杆菌属等） 活性的药物，包括阿莫西林/克拉维酸、莫西沙星等，而头孢曲松及头孢噻肟所覆盖的厌氧菌为消化球菌及消化链球菌，应用时需联合甲硝唑、克林霉素等。
但是，β-内酰胺类药物双联合也并非是绝对错误的！
事出必有因，例如氨苄西林+头孢曲松，这是因为作用于不同的青霉素结合蛋白（PBPs），氨苄西林主要作用于PBP4和PBP5，而头孢曲松主要作用于PBP2和PBP3。
- 在化脓性脑膜炎中联合应用主要是考虑到覆盖李斯特菌的经验性治疗，这也是我们国家《抗菌药物临床应用指导原则2015版》细菌性脑膜炎经验性治疗中的首选方案。
- 在感染性心内膜炎中的联合是因为氨苄西林+头孢曲松对粪肠球菌产生协同杀菌作用 ，对比氨苄西林+庆大霉素疗效相当，且肾毒性更小，2015年欧洲心脏学会（ESC）将此联合方案写入感染性心内膜炎控制指南。
其实 无论几代头孢都有自己独到之处：
- 头孢唑林 治疗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的作用并不比万古霉素差，甚至优于万古霉素。
头孢硫脒作为我国自主研发的第一代头孢菌素，其特点则是体外具有强大抗肠球菌作用，但以往我们普遍认为所有头孢菌素类对肠球菌属作用均差，同时又有氨苄西林作为肠球菌感染的首选药物，头孢硫脒的存在则略显尴尬。
- 头孢呋辛 作为弥补了一代头孢菌素类药物对革兰阴性菌的不足，在围手术期预防用药中与头孢唑林二分天下。
- 三代头孢中的 头孢曲松和头孢噻肟 ，他们解决了如今肺炎链球菌对口服青霉素以及二代头孢菌素较高耐药率的问题，同时作为头孢菌素类对草绿色链球菌抗菌活性最强的两员大将在感染性心内膜炎中也有着举足轻重的地位。
- 头孢他啶 作为第三代头孢菌素类治疗铜绿假单胞菌作用最强的抗菌药，和头孢哌酮也共同坚持对抗那个“易定植、易变异、多耐药”让人头疼的铜绿假单胞菌。
头孢地嗪对机体免疫功能有增强作用有利于治疗免疫功能低下者的感染。
3大注意事项
■ 头孢菌素类药物药动学/药效学
治疗细菌性感染时，除了根据感染部位，感染严重程度来选择适宜的菌谱覆盖外，也要根据抗菌药物的PK/PD制定更优化的治疗方案，保证药物能够更好地分布到各种组织和体液中，在体内发挥最大药效。
例如在脑膜炎治疗时，如果选择头孢唑林等一些难以透过血-脑屏障的头孢类药物，则会导致治疗失败。
表3 （点击可查看大图）
对于一些特殊用药人群，比如血液透析或者腹膜透析的患者，可被血液透析的药物应在透析后追加一次来保证抗感染的治疗。持续性的腹膜透析可延长一些头孢菌素类药物的半衰期（t1/2），因此也要调整用药间隔时间。
表4 （点击可查看大图）
■ 口服头孢菌素类药物受食物的影响
表5 （点击可查看大图）
■ 头孢菌素类药物的不良反应
过敏反应：
- 头孢菌素可导致皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克等。与青霉素过敏性休克类似，两类药呈现不完全的交叉过敏反应。用药前必须详细询问患者既往有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史。
- 头孢菌素类药物用前是否要做皮试，无统一规定，如果产品说明书中规定用前皮试，应参照执行。在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如果发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。
肾损害：
- 头孢菌素类药物多数由肾脏排泄，应根据肾功能适当调整剂量，偶可致血液尿素氮 （BUN） 、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。 第一代头孢菌素肾损害作用最显著。 头孢菌素类药物与高效利尿剂或氨基糖苷类抗菌药合用可显著增强肾损害。
肝功能异常：
- 头孢菌素类药物偶见一过性氨基转移酶、碱性磷酸酶、血胆红素等值的升高，造成肝功能异常，对于一些 肝肾双途径清除的头孢菌素类药物 ，中度以上肝功能减退时需要调整剂量，如头孢哌酮、头孢曲松等。
凝血功能异常：
- 所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K ，因此具有潜在的出血作用。
- 具有硫甲基四氮唑侧链的在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，导致比较明显的出血倾向。在7位C原子的取代基中有—COOH基团的头孢菌素则具有阻抑血小板凝聚的功能，使出血倾向更严重。凝血功能障碍的发生与药物剂量、疗程有直接关系。如 使用头孢哌酮时合用维生素K预防出血。
双硫仑样反应：
- 双硫仑能抑制乙醛脱氢酶活性，使体内乙醛蓄积产生身体不适，含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类似功能，当与乙醇相遇时，则会造成不良反应。
- 近年来， 也有不含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素，如头孢曲松引起双硫仑样反应的报道 ，其发生机制尚不明确，故使用头孢菌素期间及治疗结束后72小时内应避免饮酒或使用含乙醇的注射剂或口服制剂。
参考资料：
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[2] 国家药典委员会，中华人民共和国药典临床用药须知化学药和生物制品卷（2015年版）：中国医药科技出版社2017.9
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[4] 热病——桑福德抗微生物治疗指南：新译第48版/（美）戴维·吉尔伯特（David N.Gilbert）等主编；范洪伟主译.—北京:中国协和医科大学出版社，2019.5
[5] 国家抗微生物治疗指南/国家卫生计生委医政医管局，国家卫生计生委合理用药专家委员会组织编写.—2版.—北京：人民卫生出版社，2017
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