如果用2个词来描述胰岛素抵抗治疗的曲折之路的话，那就是：漫长而悬疑。胰岛素结合其受体，激活在细胞内起调节作用的信号通路，此信号通路协调营养代谢、生长、体液稳态、血管张力及机体其他功能。当机体面临过多的脂肪时，细胞就会抑制胰岛素受体信号通路，并抵抗其影响。该信号通路受到抑制后，脂肪酸释放的抑制作用减弱，脂质水平升高，由于葡萄糖转运被破坏，葡萄糖水平升高，一氧化氮释放减少，导致血压升高。关于胰岛素抵抗的临床特征为：甘油三酯高、高密度脂蛋白胆固醇低、空腹血糖水平大于100mg/dL（5.6mmol/L）、高血压、中心型肥胖，造成了代谢综合征。超重或肥胖者容易出现胰岛素抵抗。到20世纪80年代，胰岛素抵抗被认为是动脉粥样硬化并发症（如脑卒中和心脏病发作）的诱因，促使人们展开有关胰岛素增敏剂的寻找，来减少血管性疾病。过氧化物酶体增殖物相关受体（peroxisome proliferator-associated receptors, PPARs）与核受体在1990年被发现，并且胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物可以激活PPAR-γ。一些药物被批准用于治疗糖尿病，得到了广泛的认可。曲格列酮（troglitazone）便是这些药物中的一员，它曾被纳入到糖尿病预防项目（Diabetes Prevention Program）中，后来因为肝脏毒性而被剔除出市场。罗格列酮和吡格列酮与充血性心力衰竭有关。在一项前瞻性临床研究中，研究者发现，在2型糖尿病和血管疾病患者中应用吡格列酮可以降低死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中的发生风险，但会增加水肿、增加体重、心力衰竭和膀胱癌的发生率。罗格列酮被认为可能与心脏病发作有关，因此其应用受到限制。此外，这类药物还可能引起骨折。噻唑烷二酮类药物逐渐失宠。一个研究团队一直专注于卒中后胰岛素抵抗干预（insulin resistance intervention after stroke，IRIS）的研究。IRIS研究者提出假说：吡格列酮可能会降低那些没有糖尿病但有胰岛素抵抗，以及有卒中史或短暂性脑缺血史患者中血管事件的发生率。这项研究得出的结果令人吃惊：5年内，吡格列酮组患者发生脑卒中或心脏病发作（主要终点）的次数比安慰剂组少了24%。吡格列酮如何降低血管事件，目前并不清楚。在这些患者中，一些风险因素（收缩压和空腹血糖和甘油三酯）降低了，但是低密度脂蛋白胆固醇水平升高了。吡格列酮组患者进展为糖尿病的概率降低，与噻唑烷二酮药物的其他研究结果一致。未发现对心力衰竭或者癌症产生了影响，但是吡格列酮组的患者更容易停止服用药物。吡格列酮的副作用与体重增加、水肿、严重骨折有关，这些都是噻唑烷二酮类药物已知的不良反应。这些结果可能会诱使临床医生开具吡格列酮的处方，但是仍有许多人提出警告。IRIS试验的患者有严格的入组标准（包括排除心力衰竭），并且患者几乎没有神经损害，而有严重缺陷的患者对吡格列酮的反应可能会不同。但是在经适当选择的脑血管疾病患者中，吡格列酮可能是一种血管事件二级预防的重要疗法。IRIS临床试验的结果应该会鼓舞对血管疾病进行精准治疗的研究。PPAR-γ结合位点的变异能够改变对药物的反应，这表明，胰岛素抵抗患者的遗传谱能够识别出哪些患者能够从吡格列酮中获益而不会出现不良反应。遗传谱应当包括PPAR-α靶基因，因为吡格列酮也是PPAR-α的一个配体，PPAR-α的激活能够减少胰岛素抵抗患者的视网膜血管疾病。可以说，通过二十年的努力才发现，胰岛素增敏剂能够减少胰岛素抵抗患者的血管事件。胰岛素增敏药物曾被夸大为代谢问题的拯救者，也被诽谤会威胁公共健康。这个旅程漫长而又“悬疑”。
参考文献：New England Journal of Medicine
