难治性前列腺癌发现新的治疗靶点和候选药物

转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration - resistant  prostate cancer，mCRPC)患者预后较差，前列腺癌的主要治疗方法抗雄激素受体（androgen receptor，AR）疗法对这类患者是无效的。然而，最近mCRPC的治疗有了新的突破——美国赛达西奈医学中心的Freeman及其同事发现：转录因子ONECUT2（OC2)在这类癌症中是一种有效的细胞存活因子，在mCRPC小鼠模型中，抑制OC2能减少肿瘤的生长和转移。

通过分析从2115名前列腺癌患者中提取出的38个转录组数据集，研究人员发现OC2是最活跃的转录因子之一。而且，很多前列腺癌细胞系中都能找到OC2的身影，其过表达抑制了与AR活性有关的基因，这导致尽管大多数mCRPC患者曾接受过抗AR治疗但却对其产生了耐药性，表明OC2可以让肿瘤的生长和生存不依赖于AR。

研究发现：未经治前列腺癌患者的组织中，高表达的OC2 mRNA与去势治疗后出现病情复发相关，提示OC2表达与治疗失败相关。此外，在这些患者中，OC2激活与AR激活呈负相关；在另一组患者中，OC2高、AR低的肿瘤更常见于癌症转移的患者。

掌握了这些数据，Freeman基于OC2 Hox域的三维模型，从50万种化合物中进行筛选，试图找到能够抑制OC2的小分子抑制剂。最后找到了先导化合物CSRM617，它在许多前列腺癌细胞系中都能抑制生长、诱导凋亡，初步分析显示，它能抑制OC2转录特征相关基因的转录。

随后，研究人员又在以mCRPC细胞系建立的小鼠异种移植模型中测试了CSRM617。一旦小鼠体内的肿瘤达到200 mm3，就开始腹腔注射CSRM617（50 mg/kg/d），肿瘤体积显著减少，同时减少了前列腺癌转移。

这些实验结果表明：OC2是mCRPC细胞生长、转移的关键调节因子。OC2小分子抑制剂CSRM617可作为开发mCRPC治疗药物的首选候选化合物。

Nature Medcine 2018;24:1887-1898