生命新知·情报丨3个基础研究

体内成像揭示抗PD-1治疗的耐药机制

图示：巨噬细胞（红色）从邻近的CD8⁺T细胞（蓝色）表面移除了阻断PD-1的抗体（黄色），缩减了药物的活性。

免疫检查点阻断剂并不总是有效的。

麻省综合医院的Arlauckas等人利用体内成像技术实时揭示了小鼠aPD-1 mAbs的命运和活性。该研究发现，在小鼠体内，一种免疫检查点阻断剂——aPD-1 mAb在几分钟内即被巨噬细胞从靶细胞中移除。

研究显示，aPD-1 mAb在给药后的早期时间点即有效地结合表达PD-1的浸润肿瘤的CD8+ T细胞。然而，这种接合是暂时的，PD-1肿瘤相关巨噬细胞在几分钟内从T细胞表面捕获了aPD-1 mAbs。aPD-1 mAb在巨噬细胞的积累取决于药物的Fc结构域聚糖和由宿主骨髓细胞表达的Fcγ受体（Fcγ receptors，FcγRs）。最后，在PD-1 mAb给药之前进行FcγRs体内阻断，大幅延长了PD-1 mAb与肿瘤浸润性CD8+ T细胞的结合时间，并增强了小鼠免疫治疗诱导的肿瘤消退。

Sci Transl Med 2017;9:eaal3604

囊泡运输蛋白突变或与ALS有关

《科学·转化医学》上发表的一项研究指出了（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的潜在新风险基因。ANXA11（编码磷脂结合蛋白——膜联蛋白A11）中的突变存在于家族性和散发型ALS。突变蛋白从其正常的结合伙伴——钙周期蛋白（calcyclin）中分离出来，并聚集在细胞核和细胞质中。ANXA11可能有助于囊泡运输。

英国伦敦国王学院的Bradley N. Smith的等人筛选了751例家族性ALS患者的全外显子序列，并在13名个体中鉴定出6个突变，其中包括ANXA11基因中的p.D40G。而70,000个对照组全部外显子序列不含p.D40G突变。表达ANXA11的转染p.D40G突变和其他N末端突变的人胚胎肾细胞显示，与钙周期蛋白的结合发生改变，p.R235Q突变蛋白形成不溶性聚集体。

因此，ANXA11中的突变与ALS相关，并且细胞内蛋白质运输缺陷可能是发病机制之一。

Sci Transl Med 2017;9:eaad9157

新血液检测或改善胰腺癌早期诊断

美国研究人员开发了一种新的血液检测方法来识别胰腺癌——这最终可能会让胰腺癌早期诊断成为可能。

在临床中，PDAC通常发现较晚。检测血清CA 19-9的浓度是目前PDAC最成熟的血液检测方法，但其对早期发现并没有太大用处。

通过使用基于EV的蛋白质标记分析，研究人员确定了用于PDAC检测的五个标记物。在前瞻性队列研究中，这5个标记物的准确度为84％，但单一标记物筛查的准确度仅为63％～72％。其中最佳的标记物为GPC1，单一GPC1的灵敏度为82％，特异度为52％，而五个标记物的灵敏度为86％，特异度为81％。

tEVs的5个PDACEV标记物比现有的血清标记物（CA 19-9）或单一的tEV标记物具有更高的灵敏度、特异度和准确度。这种新方法应该能够改善胰腺癌的诊断。

Sci Transl Med 2017;9:eaal3226