雌激素思路--颇具潜力的抗骨质疏松症中药
2006-09-04
骨质疏松症(OP)是以骨量减少、骨微观结构退化、脆性增加和易发生骨折为特征的一种全身性疾病，多发于绝经后妇女、老人和多种慢性疾病患者。OP致残率较高，因此，OP的防治已成为全球关注的问题。
中医药在OP的治疗上有悠久的历史和丰富的临床经验，中国传统医学中虽无骨质疏松的病名，但究其临床表现、发病机制应归属于“骨痹”“骨痿”等范畴。20多年来，我国的医务工作者在中医理论指导下，在OP的临床及基础研究方面取得了一些成绩。笔者综述了近年来用于治疗骨质疏松症的常用单味中药的研究进展以及机制，希望能为新药开发提供帮助。
◆淫羊藿◆
味辛、甘、性温，归肝、肾经。现代药理实验表明，淫羊藿水提物及其总有效部位对去势及应用维A酸、肾上腺皮质激素及羟基脲造成的大鼠OP模型，均有一定的预防和治疗作用，其机制与改善骨代谢，调节体内酶和激素的水平，促进蛋白质合成、核酸代谢及增强下丘脑-垂体-性腺轴及肾上腺轴、胸腺轴等分泌系统的功能有关。5毫克·毫升-1的淫羊藿水提液可以促进成骨细胞的增殖，但对成骨细胞的分化没有影响。其中的单体成分淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化以及矿化功能，并能促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化，在基因水平上促进BMP2-mRNA的表达。淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿定B、淫羊藿定C也具有促进体外培养的成骨细胞增殖和矿化的作用。另外，淫羊藿还能剂量依赖性地抑制骨髓细胞诱导分化形成破骨细胞样细胞进而抑制骨吸收。近年来有人提出，通过抑制骨髓基质细胞成脂分化、促进其成骨分化而达到预防和治疗OP的观点。最近，中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所与香港城市大学深圳研究院研究了淫羊藿95%乙醇提取物的各个萃取部分(包括石油醚、氯仿、醋酸乙酯、正丁醇)及50%乙醇提物、水提物部分对骨髓基质细胞成骨分化的影响，发现醋酸乙酯部分具有促进基质细胞成骨分化的作用。
◆骨碎补◆
性温，味苦，归肾、肝经。有补肾、活血、止血、续伤之功效，为骨伤科常用药。整体动物研究发现，骨碎补能显著预防与治疗OP。骨碎补水提物和醇提物均可促进小鼠成骨细胞株MC3T3-E1增殖、分化和矿化功能。国外有研究表明，从骨碎补中分离得到的单体(如黄烷-3-醇类)有促进人乳腺癌细胞MCF-7及成骨样细胞ROS17/2.8增殖的作用，其增殖作用甚至超过了雌二醇和染料木素，推测骨碎补中存在雌激素样作用的化合物，从而对绝经后OP有治疗作用。此外，骨碎补提取物还能抑制破骨细胞性骨吸收，具体表现在骨吸收陷窝数和面积均呈剂量依赖性地减少。其对破骨细胞的作用可能是通过抑制细胞内组织蛋白酶K的成熟而起的，抑制作用与浓度呈依赖性关系。
◆蛇床子◆
性温无毒，味辛苦，归肾经。具有补肾壮阳、燥湿、祛风、杀虫的作用。蛇床子中含有的香豆素类成分被认为具有弱的雌激素样生物作用。系列研究结果表明，蛇床子总香豆素可以对使用糖皮质激素和切除卵巢造成的OP模型具有明显的治疗作用，这可能与其促进成骨细胞的增殖和分泌碱性磷酸酶，抑制成骨细胞分泌NO、白细胞介素（IL）-1和IL-6有关。另有研究表明，蛇床子总香豆素还通过抑制破骨细胞的分化和骨吸收功能进而起到对骨的保护作用。分子水平上研究表明，蛇床子素可以增加大鼠成骨细胞OPG(骨保护素)的表达，同时轻微抑制RANKL(也称ODF，破骨细胞分化因子)的表达。
◆续断◆
性苦微温，味甘辛，归肝、肾经。具有补肝肾、强筋骨、行血脉、续折伤、止崩漏、安胎等功效。现代研究表明，川断可逆转大鼠去卵巢引起的骨丢失。95%乙醇和50%乙醇两种萃取物均能剂量依赖性地促进成骨细胞的增殖，且前者的促增殖效应强于后者。
◆补骨脂◆
性大温，味苦辛，归脾、肾经。具有补肾壮阳、固精缩尿、温脾止泻的功效。药理实验表明，补骨脂丙酮提取物的非极性部分能增加大鼠骨强度，提高血中无机磷酸盐水平。体外实验表明，补骨脂的乙醇粗提物、醋酸乙酯萃取部位及其中的单体黄酮补骨脂宁和补骨脂甲素均能促进成骨样细胞UMR106增殖和分化。补骨脂还能抑制破骨细胞性骨吸收陷窝的形成与扩张，且抑制作用与补骨脂浓度有关。
◆牛膝◆
性酸平，味苦，归肝、肾经。有补肝肾、强筋骨、逐瘀通经、引血下行等作用。研究表明，牛膝的醇提物可以增加骨小梁密度、面积、总体积及密质骨面积，减小骨髓腔面积，阻止维甲酸所造成的大鼠骨矿质的丢失。承德医学院研究人员研究结果表明，牛膝蜕皮甾酮和胡萝卜苷对体外培养的成骨样细胞UMR106有显著的促增殖作用。也有一种观点认为，牛膝促进骨形成是由于含有镁离子，它参与体内所有能量代谢，激活或催化325个酶系统，促进骨形成。
◆杜仲◆
性温，味甘微辛，入肝肾经。主治腰膝痛。杜仲叶分离部分可以促进体外培养成骨细胞增殖和代谢作用，同时促进碱性磷酸酶分泌。杜仲亦能通过抑制破骨细胞活性进而起到对骨的保护作用。
◆山茱萸◆
性微温，味酸涩，归肝、肾经。具有补肝肾、涩精气、固虚脱之功效。现代药理实验表明，山茱萸水提物能明显改善SAM-P/6小鼠的OP状况，高、中、低3个剂量组均能显著增加SAM-P/6小鼠的骨小梁面积，中、高剂量组还能显著增加骨皮质厚度，其作用机制可能与山茱萸水提物使骨形成明显增加，骨吸收显著减少有关。
◆鹿茸◆
《神农本草经》记载鹿茸“味甘，性温，主漏下恶血，寒热驾病，益气强志，生齿不老”。国内外学者已相继在鹿茸中发现各种细胞生长因子，诸如胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、表皮生长因子(EGF)、鹿茸多肽(PAP)等。其中也有多种双向调控UMR106细胞增殖的生物活性因子。活性鹿茸(即冻干技术处理的鹿茸活性成分)有良好的防治去卵巢大鼠所引起的骨丢失的作用。离体实验表明，鹿茸多肽是很强的促有丝分裂剂，通过促进骨、软骨细胞DNA合成，加速骨折愈合。
◆肉苁蓉◆
性温，味甘、咸，归肾、大肠经。具补肾阳、益精血、润燥滑肠之功效。肉苁蓉中含有的甜菜碱和麦角甾苷可增加精囊前列腺等副性器官的重量且无使胸腺萎缩的副作用，被推测为其雄性激素样作用的主要活性成分。有报道称其提取物能抑制去卵巢大鼠所引起的骨丢失，从中分离得到的单萜类单体(2E，6R)-8-羟基-2，6-二甲基-2-辛烯酸[（R）-HDOA]被认为是抗OP的活性成分之一。
◆丹参◆
性苦，味微温，入心、肝经。为“祛瘀止痛、活血通经、清心除烦”之品。中医理论认为血瘀是OP的发病原因之一，丹参具有活血化瘀的功效，因此将其用于OP的防治具有理论依据。近年研究发现，丹参水提物能有效防治由泼尼松和糖皮质激素所造成的骨丢失，其机制可能与促进成骨细胞活性，促进骨基质形成和抑制破骨细胞性骨吸收功能有关。丹参酮可抑制去卵巢所引起的大鼠骨丢失。临床实验结果表明，丹参酮有效降低绝经期OP患者血中与骨吸收相关的生物指标，降低骨转换率，延缓或阻断绝经后快速骨丢失的作用。
◆三七◆
性平，味微甘，入肝、肾、胃经。有活血化瘀、行气止痛之功。最新药理实验表明，三七总苷可促进大鼠成骨细胞的增殖和分化，促进成骨细胞OPG的表达，且当含量为50微克·毫升-1时，其作用最明显。
◆大黄◆
性寒、味苦，归脾、胃、大肠、肝、心包经。具泻火通便、活血祛瘀之功效。现代药理实验表明，大黄具有雌激素样作用，与雌激素受体有高度亲和力。研究证实，1×10-5毫摩尔·升-1的大黄可抑制破骨细胞性骨吸收，具体表现在破骨细胞性骨吸收陷窝数减少，而高浓度的5×10-5毫摩尔·升-1的大黄素可部分抑制破骨细胞性骨吸收，但对破骨细胞在骨片上形成的吸收陷窝数无明显影响，其机制尚需进一步研究。
◆黄芪◆
性微温，味甘，归肺、脾经。为“补气固表、利尿脱毒、排脓、敛疮生肌”之品。有报道黄芪水提物对类固醇导致的大鼠OP有治疗作用，体外实验表明，黄芪不但可以抑制破骨细胞的骨吸收功能，使骨吸收率降低，而且也促进骨形成，进而有效地防治类固醇性OP。黄芪水提物也防治去卵巢OP引起的大鼠骨丢失。体外实验证实，其虽然可以抑制破骨细胞的骨吸收功能，但是对成骨样细胞Saos-2的增殖和分化无显著影响。
◆葛根◆味甘辛，性平无毒。具解肌退热、透发麻疹、生津止渴、升阳止泻的作用。用葛根治疗OP尚无文献记载。1998年，浙江省医学科学院药物研究所研究人员根据国外报道的某些异黄酮类化合物对不同雌激素受体亚型具有选择性结合作用的研究，从理论上推测葛根异黄酮对原发性OP可能具有防治作用，并进行了系列研究。整体动物实验证实，葛根、葛根总异黄酮及葛根素对去卵巢引起的大鼠原发性OP有良好的防治作用。另外，葛根异黄酮对地塞米松所致大鼠继发性OP也有明显防治作用。体外实验结果表明，葛根素对大鼠成骨细胞的增殖无明显的促进作用，但能够促进成骨细胞合成分泌碱性磷酸酶。同时，其可以减少破骨细胞性骨吸收陷窝面积和培养液上清液中Ca2+含量。可见，葛根通过抑制骨吸收，刺激骨形成来调控骨代谢。
综上所述，针对OP发病机制，现在研究较多的防治OP的中药单味药主要集中在补阳药和活血药。研究水平多停留在动物实验的验证和细胞水平上的机制探讨，动物整体水平上仅局限于对几种OP动物模型的一些客观指标改变的观察，细胞水平上则主要看其对成骨细胞和破骨细胞分化和功能的影响，而对一些有效药的有效成分和更深的分子机制研究还较少。单味药治疗OP的临床研究几乎是空白。在机制研究上，无论有效药物的主要成分是什么，如黄酮类，香豆素类，蒽醌类，甾体类，基本都被报道过有雌激素样活性，如果能从此着手，借鉴国际上植物雌激素的研究思路和方法，探讨各种单味药治疗OP的共同机制，则不失为深入研究的一种思路，同时为开发新药提供理论依据。在动物细胞水平确证疗效及机制后，最主要的还应按循证医学的要求和方法研究中药治疗OP的疗效，开展大样本的随机双盲安慰剂对照试验，这样更有说服力，更有利于中药作为抗骨质疏松药走向世界。