在过去的15年中，以检查点抑制剂为代表的免疫疗法带来了癌症治疗的巨大改变，但是这类疗法的有效性仍然有限。例如大多数接受PD-1/L1抑制剂治疗的患者没有获得完全缓解，只有少数患者在治疗后，肿瘤会持久消退。Toll样受体（TLR）激动剂可以激活抗原呈递细胞（APC），增强T细胞对肿瘤新抗原的免疫力。通过与这类先天免疫激动剂联合使用，可以提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。然而，TLR激动剂的全身给药往往会引发毒性反应，瘤内注射虽可提高药物的耐受性，但在实际操作中也受到肿瘤大小等因素的限制。在12月7日发表于Nature Cancer的一篇新研究中，来自美国Bolt Biotherapeutics和斯坦福大学医学院的研究人员开发了一种免疫刺激抗体偶联物（ISAC），将抗体靶向肿瘤的精确性与先天性和适应性免疫系统的杀伤潜力结合到单个药物中，在多种肿瘤模型中实现了肿瘤完全消退和持久的抗肿瘤免疫。
来源：Nature Cancer
ISAC由靶向肿瘤的单抗通过不可裂解的接头（linker）与免疫激动剂偶联构成。本项研究中，研究人员设计将利妥昔单抗通过linker与TLR7/8激动剂（T785）结合生成T785-ISAC，而且T785-ISAC的免疫刺激潜能并不限于利妥昔单抗。
利妥昔单抗T785-ISAC（来源：Nature Cancer）
在体外实验中，利妥昔单抗TLR7/8 ISAC能激活抗原呈递细胞（APC）并诱导其成熟。APC的激活依赖于TLR激动剂和抗体的功能性Fc片段。这表明了在ISAC的吸收和内化过程中Fc受体（FcγR）的重要性。
ISAC需要Fc效应子功能来介导髓样APC的激活（来源：Nature Cancer）
ISAC通过FcγR和TLR的共同作用诱导APC激活，两种信号通路的协同活性为ISAC提供了增强抗肿瘤髓样细胞功能的能力。
ISAC：一种抗体，两次攻击（来源：Nature Cancer）
为了确定T785与单抗的共价连接是否会放大体内抗肿瘤免疫，在曲妥珠单抗耐药的HER2表达异种移植模型中，研究人员发现曲妥珠单抗T785-ISAC全身给药强效控制肿瘤生长。
ISAC在抗曲妥珠单抗的肿瘤异种移植模型中诱导强大的抗肿瘤免疫力（来源：Nature Cancer）
此外，ISAC诱导出了强促炎环境，导致活化的髓样APC积累、局部细胞因子和趋化因子增加。研究人员接下来评估了ISAC在B细胞、T细胞和NK细胞存在的情况下，抗难治性大肿瘤（约500mm3）肿瘤的疗效。表达rHER2的小鼠在接受靶向HER2的曲妥珠单抗T785-ISAC疗法后得到治愈，肿瘤完全消退，而且治愈的小鼠在再次植入肿瘤时得到了进一步保护。
ISAC在同源小鼠肿瘤模型中强大的抗肿瘤作用（来源：Nature Cancer）
研究人员又测试了CL264-ISAC，CL264是一种TLR7特异性激动剂。结果显示，CL264-ISAC在诱导髓样APC体内活化和抗肿瘤活性方面比T785-ISAC更有效，这证实了TLR激动剂的效力会影响ISAC的功效。
来源：Nature Cancer
然而，CL264-ISAC导致全身细胞因子分泌和短暂的体重下降，提示可能存在治疗相关的毒性。ISAC另一个可能的限制是产生抗药物抗体（anti-drug antibody），ISAC可能会促进抗药物抗体的产生，影响药物的疗效。总的来说，新型ISAC疗法具有强大的临床前抗肿瘤活性，这些研究结果为ISAC的临床开发提供了强有力的依据。据悉，这项研究所介绍的ISAC药物BDC-1001正在HER2表达肿瘤患者中进行临床Ⅰ/Ⅱ期研究。1# Ackerman, S. E., Pearson, C. I., Gregorio, J. D. et al. Immune-stimulating antibody conjugates elicit robust myeloid activation and durable antitumor immunity. Nature Cancer (2020)2# Demaria, O., Vivier, E. ISACs take a Toll on tumors. Nature Cancer (2020)3# Data Published in Nature Cancer Highlight Preclinical Proof of Concept of Bolt Biotherapeutics’ Boltbody™ ISAC Platform（来源：Bolt官网）
