肠内营养及微生态免疫营养在围手术期的应用

秦环龙，尹明明

同济大学附属第十人民医院

安徽医科大学上海临床学院

　　近年来，围手术期营养干预在外科重症患者中应用越来越受到重视，选择合理的围手术期营养干预将有助于改善患者结局。给予围手术期患者肠内营养（EN）可保护患者肠黏膜、促进营养吸收以及增强免疫功能等，因此EN已成为外科重症患者围手术期一种重要的营养支持。不仅如此，在肠道微生态重要性日益凸显的背景下，微生态免疫营养的临床研究也越来越广泛。本文将论述围手术期肠内营养及微生态免疫营养的应用。

　　1　围手术期EN与肠道微生态

　　肠道系统是人体重要的免疫器官，其淋巴细胞数量占全身的60%，可直接参与全身的炎症反应。如何保护肠黏膜屏障功能已成为当今研究热点。EN不但可改善患者营养状态，提高患者免疫功能，同时还可增强肠屏障功能，降低细菌入血的可能性，并降低由此引起的全身炎症反应综合征的发生率。

　　早期指南常推荐围手术期患者进行早期足量的营养支持，多数学者认为能量缺乏与病死率相关【1】。随着研究的不断深入，早期滋养营养的概念被提出并受到关注。所谓滋养营养即在初始48h内EN量＜10mL/h，1周后逐渐增加至目标量【2】。在一项全美研究中，1000例急性肺损伤同时接受机械通气的两组患者，一组采用EN（25mL/h），6h后增加至目标量。另一组在第1周采用早期滋养营养，1周后逐渐增加至目标量。结果发现两组患者虽在无机械通气天数、感染率及60d内死亡率等方面无统计学差异，但早期滋养营养组患者胃肠不耐受率显著降低，并对患者的血清葡萄糖和胰岛素水平均有较好的控制【3】。因此早期滋养营养可能在改善患者结局方面更具有意义。

　　EN主要通过口服或管饲方式提供代谢所需的营养物质和营养要素，而要素饮食所带来的饮食结构的改变，必然会引起肠道菌群结构的改变。早期的一项研究发现，将健康志愿者的正常饮食改为化学元素饮食后，其肠道中肠杆菌比例增多而肠球菌和乳酸菌比例减少，恢复正常饮食后，肠道菌群又恢复到干预前水平。肠道菌群方面，EN组患者肠道中需氧菌比例较高，厌氧菌比例较低，可见EN对肠道微生态有一定影响。

　　EN所引发的微生态变化除影响肠道正常代谢外，还参与机体对营养的吸收，且与营养不良的发生关系密切。Monira等【4】比较孟加拉国急性重型营养不良患儿和健康儿童后发现，营养不良患儿肠道中变形菌丰度异常升高，而肠道菌群多样性显著降低。Smith等【5】将营养不良患儿的粪便移植到无菌小鼠肠道内，导致小鼠体重明显减轻，使小鼠发生肠道炎症，其可能的机制是在营养不良状态下肠道抗菌肽分泌降低，导致继发炎症，而炎症又促进致病菌增殖，进一步影响营养吸收，形成恶性循环。宏基因组测序发现，营养不良患儿肠道微生态成熟度低下，肠道中益生菌水平降低，沃氏嗜胆菌等促炎菌丰度增高。应用即用型治疗饮食（RUTF）可暂时提高肠道菌群成熟度，但干预停止后肠道微生态又退回到不成熟状态【5】，可见在营养不良的发生过程中，微生态的作用比基因背景和环境因素更重要。鉴于微生态和营养不良的密切联系，近来以微生态为靶向的治疗受到关注。RUTF联合抗生素可显著提高营养不良患者的治疗效果并降低患儿死亡率【6】。虽然抗生素可提高短期恢复率，但长期的复发率并未证实，且抗生素耐药以及与微生态之间的相互作用尚需进一步研究。

　　2　肠道微生态与外科疾病

　　正常肠道微生态对于维持机体稳态具有重要作用，而肠道微生态紊乱则与多种外科疾病密切相关，疾病本身以及对疾病的处理也会对肠道微生态产生一系列影响。研究发现胆囊结石患者肠道微生态比健康人复杂，表现为罗氏菌属等有益菌比例下降，而颤螺菌属等有害菌比例上升【7】。不仅如此，胆囊切除术作为一种常用的外科治疗手段，对肠道微生态也会产生较大影响【8】。值得注意的是回顾性研究发现胆石病以及腹腔镜胆囊切除术会提高结肠直肠癌的发病风险，而微生态的变化是否参与，有待研究。在我国临床工作中，机械性肠道准备（MBP）以及应用抗生素仍是普遍的术前准备，但近来对其争议不断。研究发现在回肠造口术，不采用MBP的患者吻合口漏、败血症的发生率及死亡率并未显著提高，相反MBP还会在一定程度上削弱肠黏膜的屏障作用，加重肠道的炎症状态【9】。同时MBP所导致的粪便大量清除，使得肠道内细菌含量大幅减少，而过度的MBP所引发腹泻还会干扰正常的肠道菌群，导致机会致病菌大量繁殖。研究显示使用聚乙二醇对术前患者进行肠道准备后，梭菌种Ⅳ丰度降低，反之梭菌种ⅪⅤa和变形菌丰度增高【10】。抗生素的应用更影响肠道微生态，直接改变肠道厌氧菌和需氧菌的比例，使大肠埃希菌等兼性厌氧菌比例增加，双歧杆菌等厌氧菌比例降低。引起上述变化的原因主要包括：①肠屏障表层以大肠埃希菌等兼性厌氧菌为主，深层以厌氧菌占优势，而抗生素会非选择性地杀伤需氧菌和厌氧菌，导致菌群移位；②麻醉、手术创伤使肠道蠕动功能减弱，术后的应激状态加重肠黏膜缺血症状；③术后禁食以及抗生素持续应用减慢肠功能恢复速度，加重肠道菌群的进一步紊乱。可见常规的外科处理也对肠道微生态影响较大。研究人员将关注微生态免疫营养的研究，以降低这种不良影响。

　　3　微生态免疫营养的临床应用

　　当前，微生态免疫营养在外科围手术期中应用逐渐增多。微生态免疫营养是在传统EN基础上添加益生菌、益生元和合生元等微生态制剂。与传统EN相比，微生态免疫营养在改善人体免疫功能、提高营养状态以及维持肠黏膜屏障方面更具优势。国内、外研究发现，微生态免疫营养在恢复机体免疫稳态、降低术后感染率、改善术后腹泻以及肿瘤治疗方面具有积极作用。

　　4　微生态免疫营养在恢复机体免疫稳态中的应用

　　由于外科手术患者创伤及应激刺激，使肠道微生态平衡破坏，肠黏膜屏障受损，不利于术后恢复【11】。术前应用微生态肠内免疫营养支持，不但能改善传统肠道准备中因限制饮食所导致的营养不足，还能调节肠道微生态，加快术后肠功能的恢复，减少术后并发症的发生。Woodcock等【12】通过前瞻性随机对照试验发现，术前采用微生态免疫营养制剂的手术患者，其肠黏膜表面IgM浓度显著高于普通营养制剂组。Consoli等【13】研究显示，术前使用益生菌可显著降低黏膜IL-1β、IL-23A炎症因子水平，降低患者术后感染率和死亡率，不过对其菌种的选择剂量规定、疗程规划以及安全性方面尚待进一步研究。

　　5　微生态免疫营养在降低术后感染中的应用

　　术后感染是胃肠道手术十分常见的并发症，总体发生率达10%～30%【14】。术前常规应用抗生素一方面导致细菌耐药的发生，另一方面将改变正常肠道菌群比例，严重削弱肠屏障功能和免疫功能，加重炎症。与抗生素相比，益生菌可通过刺激内皮增长、促进黏液分泌来稳定肠黏膜屏障。益生菌还抑制炎症因子释放，并竞争性抑制肠道致病菌的增殖【14】。

　　Liu等【16】发现结肠直肠癌肝转移患者在围手术期使用益生菌可显著降低血清连接蛋白和内毒素水平，且显著降低术后感染率。在另一项研究中，对结肠直肠手术患者早期联合应用嗜酸乳酸杆菌、植物乳杆菌、乳酸双歧杆菌以及鲍氏酵母菌4种益生菌，这些干预在降低患者术后肺炎、切口感染、吻合口漏以及住院天数方面均有积极作用【17】。此外，肝移植手术患者使用植物乳杆菌也有积极作用。Eguchi等【18】通过补充含短双歧杆菌、干酪乳杆菌以及低聚半乳糖的合生元制剂，可显著降低肝移植患者术后败血症和尿路感染的发生率。肝移植手术中添加植物乳杆菌，相比单纯肠道准备，益生菌干预组患者术后败血症和感染的发生率均处于较低水平，同时住院天数、治疗性抗生素的使用也都显著降低【19】。

　　6　微生态免疫营养在改善术后腹泻中的应用

　　腹泻是胃肠道术后常见的并发症，不利于术后康复，而滥用抗生素和EN的不耐受是腹泻的主要原因。长期接受EN的患者易引发重度腹泻。重度腹泻不但影响EN疗效，还增加患者并发酸中毒的风险，提高死亡率【20】。肠道微生态免疫营养制剂可增强肠屏障功能，调节肠道菌群易位，抑制毒素释放和吸收，达到防治腹泻的效果。早期研究发现鲍氏酵母菌联合EN可显著降低患者腹泻的发生率【21】。对补充鲍氏酵母菌患者的肠道微环境进行分析，发现益生菌干预组患者肠道SCFA水平明显升高，而SCFA的升高可促进肠道对水和电解质的吸收，这可能是益生菌抗腹泻的机制之一。研究显示可溶性膳食纤维应用于长期依赖EN的老年人时，可显著降低患者粪便中水含量、肠道活动强度以及pH值，使患者腹泻发生率降低。除了改善肠道微环境外，添加益生菌还可竞争性抑制引起腹泻的艰难梭菌等，降低毒素释放和腹泻发生的可能性【22】。

　　7　微生态免疫营养在减重手术中的应用

　　随着肥胖发病率逐年上升，减肥手术目前已广泛开展，而肥胖本身就和肠道微生态息息相关，因此减肥手术对肠道微生态的影响亦受到关注。研究发现胃旁路术可提高肠道微生态总体丰度，其中变形菌增加幅度最大【23】。宏基因组分析发现肥胖并伴有2型糖尿病患者施行减重手术后，肠道中欧文菌、小韦荣菌、鲍氏志贺菌以及肠道沙门菌等丰度增加明显，相反堪萨斯分枝杆菌、普拉梭菌等细菌丰度降低【24】。此外，减肥手术使肠道古生菌以及厚壁菌丰度呈降低趋势。研究发现合理添加微生态制剂对调节肠道微生态以及提升减重效果具有积极意义。减重手术后补充乳酸杆菌6个月，不但可显著抑制小肠细菌的过度增殖，患者体重减轻的效果也更明显。研究发现添加低聚果糖等益生元制剂也可显著降低术后患者的BMI【25】。在减重手术前添加2周的微生态制剂还可显著提高患者消化病生存质量指数，提高恢复速度【26】。鉴于微生态制剂用于减重手术颇多益处，围手术期应用微生态制剂已被美国临床内分泌学会、肥胖学会以及美国代谢与减重手术学会加入减重手术临床治疗指南【27】。

　　8　微生态免疫营养在肿瘤治疗中的应用

　　结肠直肠癌微生态紊乱可能是其发病原因之一。结肠直肠癌患者肠道厚壁菌和梭杆菌丰度增加而变形菌丰度显著降低【28】。同时，在大鼠肠癌模型中，普雷沃菌属、乳酸杆菌属以及密螺旋体属较对照组减少，且某些细菌如具核梭杆菌仅在肠癌组检测到。除激活NF-κB通路导致炎症外【29】，具核梭杆菌还可通过激活自然杀伤细胞的抑制受体，阻止自然杀伤细胞对其进行杀伤，从而达到免疫逃避的作用【30】。

　　目前，微生态免疫营养制剂在辅助治疗结肠直肠癌的研究重要性受到重视。益生菌制剂可降低偶氮还原酶和葡萄糖醛酸酶的活性，并同时降低肠道pH值达到降低致病性细菌丰度的目的。此外，益生菌还通过调节免疫反应达到预防癌症的效果。乳酸杆菌可通过产生IL-12有效调控树突状细胞的生长和成熟及刺激自然杀伤细胞产生干扰素，进而起到免疫调节作用【31】。最近的研究显示双歧杆菌在其他恶性肿瘤的治疗中也具有确切的抗肿瘤作用【32】。除益生菌外，研究显示肠癌小鼠在补充低聚木糖和低聚果糖后，肠内pH值和血清中三酰甘油浓度显著降低，同时异常隐窝病灶的产生也大幅减少。应用益生元还可通过调节代谢酶的活性达到抗癌效果。研究显示抗性淀粉可显著增强家兔结肠谷胱甘肽转移酶的活性，而谷胱甘肽转移酶对肿瘤的防治具有积极作用【31】。研究发现菊粉、鼠李糖乳杆菌GG和乳双歧杆菌Bb12的联合应用，可有效延缓肿瘤扩散。虽然益生菌可能具有一定的抗肿瘤效果，但其具体机制仍有待进一步深入探索。

　　9　结语

　　无论是传统EN，还是近年热点的微生态免疫营养，围手术期营养干预已从当初为机体提供能量的单纯作用，转变为具有多重作用，提供能量的同时，以更自然的方式促进肠黏膜屏障功能的改善，进而促进术后早日康复，提高患者生存质量。与此同时，微生态免疫营养制剂应用于外科临床治疗优势明显，应用前景广阔。今后应加强关于围手术期营养干预和肠道微生态的相关基础实验和临床研究，建立循证医学基础。有理由相信随着研究的深入，围手术期EN将以肠道微生态为新靶点迸发出活力。

参考文献

  1. Wischmeyer PE, Heyland DK. The future of critical care nutrition therapy. Crit Care Clin. 2010;26(3):433-441.

  2. 江志伟, 黎介寿. 危重症病人适度营养支持的概念——越简单越好. 肠外与肠内营养. 2014;21(5):257-259.

  3. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Rice TW, Wheeler AP, et al. Initial trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury: the EDEN randomized trial. JAMA. 2012;307(8):795-803.

  4. Monira S, Nakamura S, Gotoh K, et al. Gut microbiota of healthy and malnourished children in bangladesh. Front Microbiol. 2011,2:228.

  5. Smith MI, Yatsunenko T, Manary MJ, et al. Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor. Science. 2013;339(6119):548-554.

  6. Trehan I, Goldbach HS, LaGrone LN, et al. Antibiotics as part of the management of severe acute malnutrition. N Engl J Med. 2013;368(5):425-435.

  7. Keren N, Konikoff FM, Paitan Y, et al. Interactions between the intestinal microbiota and bile acids in gallstones patients. Environ Microbiol Rep. 2015;7(6):874-880.

  8. Schernhammer ES, Leitzmann MF, Michaud DS, et al. Cholecystectomy and the risk for developing colorectal cancer and distal colorectal adenomas. Br J Cancer. 2003;88(1):79-83.

  9. Johansson ME, Gustafsson JK, Holmen-Larsson J, et al. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine colitis models and patients with ulcerative colitis. Gut. 2014;63(2):281-291.

  10. Jalanka J, Salonen A, Salojarvi J, et al. Effects of bowel cleansing on the intestinal microbiota. Gut. 2015;64(10):1562-1568.

  11. Nespoli L, Uggeri F, Romano F, et al. Modulation of systemic and intestinal immune response by interleukin-2 therapy in gastrointestinal surgical oncology. Personal experience in the context of current knowledge and future perspectives. Anticancer Res. 2012;32(3):989-996.

  12. Woodcock NP, McNaught CE, Morgan DR, et al. An investigation into the effect of a probiotic on gut immune function in surgical patients. Clin Nutr. 2004;23(5):1069-1073.

  13. Consoli ML, da Silva RS, Nicoli JR, et al. Randomized clinical trial: impact of oral administration of saccharomyces boulardii on gene expression of intestinal cytokines in patients undergoing colon resection. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015 Apr 27. DOI: 10.1177/0148607115584387

  14. Velasco E, Thuler LC, Martins CA, et al. Risk factors for infectious complications after abdominal surgery for malignant disease. Am J Infect Control. 1996;24(1):1-6.

  15. Shanahan F. Probiotics in perspective. Gastroenterology. 2010;139(6):1808-1812.

  16. Liu Z, Li C, Huang M, et al. Positive regulatory effects of perioperative probiotic treatment on postoperative liver complications after colorectal liver metastases surgery: a double-center and double-blind randomized clinical trial. BMC Gastroenterol. 2015;15:34.

  17. Kotzampassi K, Stavrou G, Damoraki G, et al. A fourprobiotics regimen reduces postoperative complications after colorectal surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. World J Surg. 2015;39(11):2776-2783.

  18. Eguchi S, Takatsuki M, Hidaka M, et al. Perioperative synbiotic treatment to prevent infectious complications in patients after elective living donor liver transplantation: a prospective randomized study. Am J Surg. 2011,201(4):498-502.

  19. Rayes N, Seehofer D, Hansen S, et al. Early enteral supply of lactobacillus and fiber versus selective bowel decontamination: a controlled trial in liver transplant recipients. Transplantation. 2002;74(1):123-127.

  20. Schneider SM. Microbiota and enteral nutrition. Gastroenterol Clin Biol. 2010;34(Suppl 1):S57-S61.

  21. Bleichner G, Blehaut H, Mentec H, et al. Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients. A multicenter, randomized, double-blind placebocontrolled trial. Intensive Care Med. 1997;23(5):517-523.

  22. Woo TD, Oka K, Takahashi M, et al. Inhibition of the cytotoxic effect of Clostridium difficile in vitro by Clostridium butyricum MIYAIRI 588 strain. J Med Microbiol. 2011,60(Pt 11):1617-1625.

  23. Kong LC, Tap J, Aron-Wisnewsky J, et al. Gut microbiota after gastric bypass in human obesity: increased richness and associations of bacterial genera with adipose tissue genes. Am J Clin Nutr. 2013;98(1):16-24.

  24. Graessler J, Qin Y, Zhong H, et al. Metagenomic sequencing of the human gut microbiome before and after bariatric surgery in obese patients with type 2 diabetes: correlation with inflammatory and metabolic parameters. Pharmacogenomics J. 2013;13(6):514-522.

  25. Fernandes R, Beserra BT, Mocellin MC, et al. Effects of prebiotic and synbiotic supplementation on inflammatory markers and anthropometric indices after Roux-en-Y gastric bypass: a randomized, triple-blind, placebo-controlled pilot study. J Clin Gastroenterol. 2016;50(3):208-217.

  26. Chen JC, Lee WJ, Tsou JJ, et al. Effect of probiotics on postoperative quality of gastric bypass surgeries: a prospective randomized trial. Surg Obes Relat Dis. 2016;12(1):57-61.

  27. Mechanick JI, Youdim A, Jones DB, et al. Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient--2013 update: cosponsored by American Association of Clinical Endocrinologists, the Obesity Society, and American Society for Metabolic & Bariatric Surgery. Surg Obes Relat Dis. 2013;9(2):159-191.

  28. Gao Z, Guo B, Gao R, et al. Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer. Front Microbiol. 2015;6:20.

  29. Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe. 2013;14(2):207-215.

  30. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, et al. Binding of the Fap2 protein of Fusobacterium nucleatum to human inhibitory receptor TIGIT protects tumors from immune cell attack. Immunity. 2015;42(2):344-355.

  31. Raman M, Ambalam P, Kondepudi KK, et al. Potential of probiotics, prebiotics and synbiotics for management of colorectal cancer. Gut Microbes. 2013;4(3):181-192.

  32. Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084-1089.

原文参见：外科理论与实践. 2016;21(1):20-24.

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