指南共识 l 2014年美国内分泌学会临床指南：肢端肥大症（全文译本）** / 开普饭

2014年美国内分泌学会临床指南

肢端肥大症

陈康编译

2018.09

快速链接：

第一部分

推荐小结和指南制定方法

美国内分泌学会在2014年11月的JCEM上发表了肢端肥大症诊断和治疗临床实践指南。该指南遵循 GRADE系统的方法，并对指南的推荐意见的强度和证据质量作出描述。就推荐的强度而言，强烈推荐使用“我们推荐”这个短语和数字1，弱推荐使用“我们建议”这个短语和数字2.填充圆圈表示证据的质量，例如⊕○○○表示非常低质量的证据; ⊕⊕○○，质量低; ⊕⊕⊕○，质量适中;和⊕⊕⊕⊕，高品质。

核心流程推荐

生长激素分泌型垂体腺瘤治疗流程

DA，多巴胺激动剂; OGTT，口服葡萄糖耐量试验；SRL，生长抑素类似物

摘要

目的：

目的是制定肢端肥大症的临床实践指南。

参与者：

工作组包括由内分泌学会临床指南小组委员会（CGS）推选的主席一名、该领域的五名专家和一名方法学家。作者没有收到公司资金或报酬。该指南由欧洲内分泌学会共同发起。

证据：

这一基于证据的指南是使用建议、评估、发展和评估（GRADE）系统评级制定的，用以描述建议的强度和证据的质量。工作队审查了主要证据，并委托进行了两次系统审查。

共识进程：

一次小组会议、几次电话会议和电子邮件通信促成共识。内分泌学会和欧洲内分泌学会的委员会和成员审查了指南草案。

结论：

使用基于证据的方法，这一肢端肥大症指南解决了关于肢端肥大症评估和管理的重要临床问题，包括适当的生化评估、治疗流程，包括使用医学单一治疗或联合疗法，以及妊娠期间的管理。

推荐小结

Summary of Recommendations

1.0 诊断

1.0 Diagnosis

1.1 我们推荐患有肢端肥大症典型临床表现的患者监测IGF-1水平，特别是具有肢端和面部特征的患者。（1 |⊕⊕⊕○）

1.1 We recommend measurement of IGF-1 levels in patients with typical clinical manifestations of acromegaly, especially those with acral and facial features. (1|⊕⊕⊕○)

1.2 我们建议在没有肢端肥大症典型表现但有下述几种相关疾病的患者测量IGF-1：睡眠呼吸暂停综合征，2型糖尿病，无力性关节炎，腕管综合症，多汗症和高血压。（2 |⊕⊕○○）

1.2 We suggest the measurement of IGF-1 in patients without the typical manifestations of acromegaly, but who have several of these associated conditions: sleep apnea syndrome, type 2 diabetes mellitus, debilitating arthritis, carpal tunnel syndrome, hyperhidrosis, and hypertension. (2|⊕⊕○○)

1.3 我们推荐有垂体占位病变的患者检测血清IGF-1以除外肢端肥大症。（1 |⊕⊕⊕○）

1.3 We recommend measuring serum IGF-1 to rule out acromegaly in a patient with a pituitary mass. (1|⊕⊕⊕○)

1.4 我们推荐不能依赖随机GH水平来诊断肢端肥大症。（1 |⊕⊕⊕○）

1.4 We recommend against relying on the use of random GH levels to diagnose acromegaly. (1|⊕⊕⊕○)

1.5 对于血清IGF-1水平升高或不明确的患者，我们推荐通过在口服葡萄糖负荷期间记录的高血糖后发现GH抑制不足<1μg/ L来确认诊断。（1 |⊕⊕⊕○）

1.5 In patients with elevated or equivocal serum IGF-1 levels, we recommend confirmation of the diagnosis by finding lack of suppression of GH to < 1 μg/L following documented hyperglycemia during an oral glucose load. (1|⊕⊕⊕○)

1.6 在肢端肥大症的生化诊断后，我们推荐进行影像学检查，以观察肿瘤大小和形态，以及鞍旁侵犯情况（1 |⊕⊕⊕⊕）。我们建议选择磁共振成像（MRI）作为首选成像模式，然后在MRI禁忌或不可用时进行CT扫描。（2 |⊕⊕○○）

1.6 Following biochemical diagnosis of acromegaly, we recommend performing an imaging study to visualize tumor size and appearance, as well as parasellar extent (1|⊕⊕⊕⊕). We suggest magnetic resonance imaging (MRI) as the imaging modality of choice, followed by computed tomography (CT) scan when MRI is contraindicated or unavailable. (2|⊕⊕○○)

1.7 我们建议在影像学检查中发现肿瘤邻近视交叉时，进行正式视野检查。（2 |⊕⊕⊕○）

1.7 We suggest performing formal visual field testing when the tumor is found to abut the optic chiasm on an imaging study. (2|⊕⊕⊕○)

2.0 合并症和死亡风险管理

2.0 Presentation and management of comorbidities and mortality risk

2.1 我们建议对所有患有肢端肥大症的患者进行评估，以评估相关的合并症，包括高血压，糖尿病，心血管疾病，骨关节炎和睡眠呼吸暂停。（2 |⊕⊕○○）

2.1 We suggest evaluating all patients presenting with acromegaly for associated comorbidities, including hypertension, diabetes mellitus, cardiovascular disease, osteoarthritis, and sleep apnea. (2|⊕⊕○○)

2.2 我们还建议对这些合并症进行纵向（长期）监测和严格管理。（未评级的推荐）

2.2 We also recommend that such comorbidities be longitudinally monitored and rigorously managed. (Ungraded recommendation)

2.3 我们建议在诊断时用结肠镜筛查结肠瘤。（2 |⊕⊕○○）

2.3 We suggest screening for colon neoplasia with colonoscopy at diagnosis. (2|⊕⊕○○)

2.4 如果有可触及的甲状腺结节，我们建议进行甲状腺超声检查。（2 |⊕⊕○○）

2.4 We suggest a thyroid ultrasound if there is palpable thyroid nodularity. (2|⊕⊕○○)

2.5 我们推荐进行垂体功能减退症的评估和替代相关激素的缺乏。（1 |⊕⊕⊕○）

2.5 We recommend assessing for hypopituitarism and replacing hormone deficits. (1|⊕⊕⊕○)

3.0 管理目标

3.0 Goals of management

3.1 我们建议IGF-1生化控制目标值应在年龄校正的标准化正常范围内，这也意味着肢端肥大症得到控制。（2 |⊕⊕○○）

3.1 We suggest a biochemical target goal of an age-normalized serum IGF-1 value, which signifies control of acromegaly. (2|⊕⊕○○)

3.2我们建议使用随机GH<1.0μg/ L作为治疗目标，因为这与肢端肥大症的控制相关。（2 |⊕○○○）

3.2 We suggest using a random GH < 1.0 μg/L as a therapeutic goal, as this correlates with control of acromegaly. (2|⊕○○○)

3.3 我们建议在整个管理过程中在同一肢大患者中维持相同的GH和IGF-1检测方法。（2 |⊕⊕○○）

3.3 We suggest maintaining the same GH and IGF-1 assay in the same patient throughout management. (2|⊕⊕○○)

4.0 手术

4.0 Surgery

适应症

Indications

4.1 我们推荐经蝶窦手术作为大多数患者的主要治疗方法。（1 |⊕⊕⊕○）

4.1 We recommend transsphenoidal surgery as the primary therapy in most patients. (1|⊕⊕⊕○)

4.2 我们建议在初次手术后残留鞍内病变的患者中应考虑重复手术的肯能性。（2 |⊕⊕○○）

4.2 We suggest that repeat surgery be considered in a patient with residual intrasellar disease following initial surgery. (2|⊕⊕○○)

术前药物治疗

Preoperative medical therapy

4.3 我们建议避免常规使用术前药物治疗来改善术后的生化控制。（2 |⊕⊕○○）

4.3 We suggest against the routine use of preoperative medical therapy to improve biochemical control after surgery. (2|⊕⊕○○)

4.4 对于严重咽部增厚和睡眠呼吸暂停或高输出性心力衰竭的患者，我们建议术前使用生长抑素受体配体（SRLs）进行药物治疗，以减少严重合并症的手术风险。（2 |⊕○○○）

4.4 For patients with severe pharyngeal thickness and sleep apnea, or high-output heart failure, we suggest medical therapy with somatostatin receptor ligands (SRLs) preoperatively to reduce surgical risk from severe comorbidities. (2|⊕○○○)

减瘤手术

Surgical debulking

4.5 对于有鞍旁侵犯的患者，不太可能进行全面手术切除，我们仍建议进行手术（部分）切除以改善后续对药物治疗的反应。（2 |⊕⊕○○）

4.5 In a patient with parasellar disease making total surgical resection unlikely, we suggest surgical debulking to improve subsequent response to medical therapy. (2|⊕⊕○○)

术后检查

Postoperative testing

4.6 手术后，我们建议在12周或更晚检测IGF-1水平和随机GH水平（2 |⊕⊕⊕○）。我们还建议在GH大于1μg/ L的患者中检测葡萄糖负荷后的生长激素谷值水平。（2 |⊕⊕⊕○）

4.6 Following surgery, we suggest measuring an IGF-1 level and a random GH at 12 weeks or later (2|⊕⊕⊕○). We also suggest measuring a nadir GH level after a glucose load in a patient with a GH greater than 1 μg/L. (2|⊕⊕⊕○)

4.7 我们推荐在手术后至少12周进行影像学检查，以观察邻近结构和是否存在残余肿瘤和（1 |⊕⊕⊕○）。影像检查我们建议MRI，如MRI禁忌或不可用时可进行CT扫描。（2 |⊕⊕○○）

4.7 We recommend performing an imaging study at least 12 weeks after surgery to visualize residual tumor and adjacent structures (1|⊕⊕⊕○). We suggest MRI as the imaging modality of choice followed by CT scan when MRI is contraindicated or unavailable. (2|⊕⊕○○)

5.0 药物治疗

5.0 Medical therapy

5.1 我们推荐手术后仍有持续性疾病的患者进行药物治疗。（1 |⊕⊕⊕⊕）

5.1 We recommend medical therapy in a patient with persistent disease following surgery. (1|⊕⊕⊕⊕)

5.2 对于有严重疾病的患者（即中度至重度体征和GH过量症状且无局部占位效应者），我们建议使用SRL或培维索孟作为起始辅助药物治疗。（2 |⊕⊕○○）

5.2 In a patient with significant disease (ie, with moderate-to-severe signs and symptoms of GH excess and without local mass effects), we suggest use of either a SRL or pegvisomant as the initial adjuvant medical therapy. (2|⊕⊕○○)

5.3 对于血清IGF-1仅有轻度升高且GH过量的轻微体征和症状的患者，我们建议应用多巴胺激动剂（通常为卡麦角林）进行初始辅助药物治疗试验。（2 |⊕⊕○○）

5.3 In a patient with only modest elevations of serum IGF-1 and mild signs and symptoms of GH excess, we suggest a trial of a dopamine agonist, usually cabergoline, as the initial adjuvant medical therapy. (2|⊕⊕○○)

5.4 对于使用SRLs的患者，我们不建议进行常规腹部超声筛查胆石症（2 |⊕⊕○○）。如果患者有胆石症的体征和症状，应该进行超声检查。（2 |⊕⊕○○）

5.4 We suggest against routine abdominal ultrasound to monitor for gallstone disease in a patient receiving a SRL (2|⊕⊕○○). Ultrasound should be performed if the patient has signs and symptoms of gallstone disease. (2|⊕⊕○○)

5.5 对于接受培维索孟治疗的患者，我们建议使用MRI进行连续的肿瘤大小监测评估。（2 |⊕⊕○○）

5.5 We suggest serial imaging with MRI scan to evaluate tumor size in a patient receiving pegvisomant. (2|⊕⊕○○)

5.6 我们建议在接受培维索孟治疗的患者中，前6个月每月检测肝功能，然后每6个月复查，如果转氨酶升高3倍以上，则考虑停用培维索孟。（2 |⊕⊕○○）

5.6 We suggest monitoring liver function tests monthly for the first 6 months and then every 6 months in a patient receiving pegvisomant, with consideration of discontinuation of pegvisomant if the transaminases are greater than 3-fold elevated. (2|⊕⊕○○)

5.7 我们建议在对生长抑素类似物(SRLs)反应不充分的患者中加用培维索孟或卡麦角林。（2 |⊕⊕○○）

5.7 We suggest addition of pegvisomant or cabergoline in a patient with inadequate response to an SRL. (2|⊕⊕○○)

5.8 对于无法通过手术治愈、广泛存在海绵窦侵犯、没有交叉压迫或不能耐受手术的患者，我们建议使用SRLs作为主要治疗方法。（2 |⊕⊕⊕○）

5.8 We suggest use of an SRL as primary therapy in a patient who cannot be cured by surgery, has extensive cavernous sinus invasion, does not have chiasmal compression, or is a poor surgical candidate. (2|⊕⊕⊕○)

6.0 放射治疗（RT）/立体定向放射治疗（SRT）

6.0 Radiotherapy (RT)/Stereotactic Radiotherapy (SRT)

6.1 存在术后残余肿瘤的情况下，我们建议如果无法进行药物治疗、或药物治疗无效、或无法耐受的患者，建议行放射治疗。（2 |⊕⊕○○）

6.1 We suggest use of radiation therapy in the setting of residual tumor mass following surgery, and if medical therapy is unavailable, unsuccessful, or not tolerated. (2|⊕⊕○○)

6.2 我们建议在肢端肥大症患者中使用立体定向放射治疗（SRT）而不是常规放射治疗，除非该技术不可用、或有有明显的残余肿瘤负荷，或肿瘤太靠近视交叉并导致射线暴露超过8Cy。（2 |⊕⊕○○）

6.2 We suggest use of stereotactic radiotherapy (SRT) over conventional radiation therapy in patients with acromegaly, unless the technique is not available, there is significant residual tumor burden, or the tumor is too close to the optic chiasm resulting in an exposure of more than 8 Gy. (2|⊕⊕○○)

6.3 为了监测放射治疗的疗效，我们推荐每年进行GH/IGF-1再评估，评估前需要停药。（1 |⊕⊕⊕○）

6.3 To monitor the efficacy of radiation therapy, we recommend annual GH/IGF-1 reassessment following medication withdrawal. (1|⊕⊕⊕○)

6.4 我们推荐对接受RT的患者每年进行评估，主要评估是否存在垂体功能低下和其他延迟放射效应。（1 |⊕⊕⊕⊕）

6.4 We recommend annual hormonal testing of patients following RT for hypopituitarism and other delayed radiation effects. (1|⊕⊕⊕⊕)

7.0 特殊情况

7.0 Special circumstances

巨人

Gigantism

7.1 对于罕见的巨人症患者，我们推荐采用指南前述标准方法使过度分泌的GH和IGF-1正常化。（1 |⊕⊕⊕○）

7.1 In patients with the rare presentation of gigantism, we recommend the standard approaches to normalizing GH and IGF-1 hypersecretion as described elsewhere in this guideline. (1|⊕⊕⊕○)

妊娠

Pregnancy

7.2 我们建议在尝试怀孕前约2个月停用长效SRL制剂和培维索孟，必要时使用短效奥曲肽直至妊娠。（2 |⊕⊕○○）

7.2 We suggest discontinuing long-acting SRL formulations and pegvisomant approximately 2 months before attempts to conceive, with use of short-acting octreotide as necessary until conception. (2|⊕⊕○○)

7.3 在妊娠期间，我们推荐停用肢端肥大症药物治疗，并且治疗仅用于控制肿瘤和头痛。（1 |⊕⊕○○）

7.3 During pregnancy, we recommend that acromegaly medical therapy be withheld and administered only for tumor and headache control. (1|⊕⊕○○)

7.4 妊娠期间，我们建议对大腺瘤患者进行连续视野监测。（2 |⊕⊕⊕○）

7.4 During pregnancy, we suggest serial visual field testing in patients with macroadenomas. (2|⊕⊕⊕○)

7.5 我们建议不要在妊娠期间监测GH和/或IGF-1水平。（2 |⊕⊕⊕○）

7.5 We suggest against monitoring GH and/or IGF-1 levels during pregnancy. (2|⊕⊕⊕○)

第二部分

指南制定方法和病理生理

基于证据的临床实践指南制定

Method of Development of Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

美国内分泌学会临床指南小组委员会（CGS）认为肢端肥大症的诊断和治疗方面是需要实践指南的优先领域，并任命了一个工作组来制定基于证据的相关推荐。工作组是一个在制定和实施循证指南方面具有专业知识的国际专家小组，遵循建议、评估、发展和评估等级（GRADE）小组推荐的方法。分级方案的详细描述已在其他文献中公布。工作组利用现有的最佳研究证据来制定建议。

工作队还对建议的强度和证据质量使用了一致的语言和图形描述。就推荐的强度而言，强烈推荐使用“我们推荐”这个短语和数字1，弱推荐使用“我们建议”这个短语和数字2，填充圆形表示证据的质量，例如⊕○○○表示非常低质量的证据; ⊕⊕○○，质量低; ⊕⊕⊕○，质量适中;和⊕⊕⊕⊕，高品质。特别工作组相信，根据强烈建议接受诊治的人总体或获益会超过风险。弱建议需要更仔细地考虑个人的情况、价值观和偏好，以确定最佳行动方案。与每项推荐相关的是小组成员对提出建议时所考虑的证据和价值的描述;在某些情况下，有一些评论中，小组成员提供了检测条件、剂量和监测的技术内容的推荐。这些技术评论反映了适用于典型治疗者的最佳证据。这些证据往往来自小组成员对及其价值和偏好的非系统观察;因此，这些评论应该被视为"建议"。

内分泌学会维持严格的利益冲突审查程序，以制定临床实践指南。所有特别工作组成员必须声明任何潜在的利益冲突，在成员被批准在工作组任职之前进行审查，并在制定指南期间定期进行审查。在成员获得学会理事会批准参加指南特别工作组之前，CGS会审查利益冲突表格。指南制定的参与者必须包括大多数在研究中没有利益冲突的个人。有利益冲突的参与者可以参与指南的制定，但他们必须披露所有利益冲突。CGS和工作组已审核了本指南的所有相关披露，并解决或管理了所有已确定的利益冲突。

利益冲突的定义是以赠款形式从商业利益中获得的任何数额的报酬；研究支持；咨询费用；薪水；所有者权益（例如，股票，股票期权或不包括多元化共同基金的所有者权益）;参与发言、咨询委员会或董事会的酬金或其他报酬；或其他经济利益。完成的表格可通过内分泌学会办公室获得。

本指南的资金仅来自美国内分泌学会，因此工作组没有从商业或其他实体获得资金或报酬。

前言

肢端肥大症是由GH分泌过多引起的慢性疾病。GH在血液中循环并刺激肝脏和全身组织中IGF-1的产生; IGF-1在很大程度上介导GH的体细胞和代谢作用。GH的高分泌导致IGF-1的过量产生，导致多系统疾病，其特征在于体细胞过度生长、多种合并症、过早死亡和生理缺陷。多学科途径对肢端肥大症的治疗至关重要。

病理生理学

超过95％的肢端肥大症患者患有由生长激素细胞来源的的分泌GH的垂体腺瘤，导致GH和IGF-1分泌过多。GH合成并储存在生长激素细胞中以响应诱导信号，如下丘脑GHRH。生长抑素信号主要通过生长抑素受体亚型2（SST2）抑制GH的产生。外周信号，包括IGF-1、类固醇和旁分泌生长因子，也调节GH的产生。GH分泌腺瘤最常见的包括致密或稀疏颗粒状的生长激素肿瘤。稀疏颗粒状的生长激素肿瘤在年轻患者中更常见并且更具侵袭性，而致密颗粒状肿瘤更小且更具生物化学活性。不太常见的肿瘤包括混合性肿瘤（Mixed tumors）和泌乳生长激素瘤（mammosomatotroph cell adenomas），这些肿瘤可分泌GH和催乳素。

在不到5％的病例中，来自下丘脑肿瘤或神经内分泌肿瘤（通常来自肺或胰腺）可分泌过量GHRH，导致生长激素细胞增生和肢端肥大症。更罕见的是，腹部或造血系统肿瘤的异位GH产生可能导致肢端肥大症。几种基因和细胞周期控制因素是良性单克隆生长激素腺瘤发病机制的基础。遗传性疾病包括多发性内分泌腺瘤1型（MEN1），Carney复合征（Carney complex）和McCune-Albright综合征。种系芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor）相互作用蛋白突变已在家族性肢端肥大症中描述，且更具侵袭性。

第三部分

诊断和评估

1.0 诊断

1.0 Diagnosis

1.1 我们推荐患有肢端肥大症典型临床表现的患者监测IGF-1水平，特别是具有肢端和面部特征的患者。（1 |⊕⊕⊕○）

1.1 We recommend measurement of IGF-1 levels in patients with typical clinical manifestations of acromegaly, especially those with acral and facial features. (1|⊕⊕⊕○)

证据

对于所有具有肢端肥大症临床特征的患者，建议进行生化筛查。建议检测IGF-1水平作为肢端肥大症的初始筛查，因为它是综合GH分泌的标志物。IGF-1水平与GH水平呈现对数线性关系。循环IGF-1半衰期约为15小时，血清水平相对稳定，但IGF-1结合蛋白的存在显着延长了IGF-1半衰期。IGF-1水平正常可以有效地排除了肢端肥大症诊断。肢端肥大症的假阳性诊断可能发生在妊娠和青春期晚期。

需要注意的是，肝肾功能衰竭、甲状腺功能减退、营养不良、严重感染和糖尿病控制不良可能会导致IGF-1值的假性升高、正常或降低。口服雌激素可使肝脏对GH的反应性降低，导致IGF-1水平降低。需要根据临床发现来解释IGF-1升高而GH正常的情况，因为这可能反映早期疾病。

由于超过一半的新诊断病例是由初级保健医生、内科医生和妇科医生做出的，因此医生对肢端肥大症合并症的认识也是早期诊断的关键。肢端肥大症与多种医学合并症有关，包括2型糖尿病、腕管综合征、无力性关节炎、高血压和睡眠呼吸暂停。当存在其中几种这样的情况时，可以考虑进行适当的检查。然而，没有令人信服的证据支持具有这些常见合并症的患者群进行生物化学筛查（血清IGF-1检测）的价值。

备注

青春期后IGF-1水平随年龄增长而降低。因此，所有年龄阶段均应评估所使用的特定测定方法在特定年龄的正常值范围。需要考虑到不同的IGF-1监测方法存在显著的方法间变异性。事实上，有报道在23个不同实验室检测IGF-1的单个样本中，高达30％的肢端肥大症诊断被不准确地排除。对于临床医生而言，了解所使用的特定检测方法是重要的。

1.3 我们推荐有垂体占位病变的患者检测血清IGF-1以除外肢端肥大症。（1 |⊕⊕⊕○）

1.3 We recommend measuring serum IGF-1 to rule out acromegaly in a patient with a pituitary mass. (1|⊕⊕⊕○)

证据

垂体性意外瘤可分泌任何一种垂体前叶激素，GH分泌过多可能在临床上表现并不明显。有报道仅有轻微症状和轻微身体疾病特征的患者亚组可能表现出垂体瘤以及GH和IGF-1水平升高。

1.4 我们推荐不能依赖随机GH水平来诊断肢端肥大症。（1 |⊕⊕⊕○）

1.4 We recommend against relying on the use of random GH levels to diagnose acromegaly. (1|⊕⊕⊕○)

1.5 对于血清IGF-1水平升高或不明确的患者，我们推荐通过在口服葡萄糖负荷期间记录的高血糖后发现GH抑制不足<1μg/ L来确认诊断。（1 |⊕⊕⊕○）

证据

尽管使用GH的国际参考制剂，商业上可获得的免疫测定方法仍然有异质值，并且来自一个实验室的结果不能与其他实验室结果进行有效比较。

虽然随机GH水平升高提示肢端肥大症，但由于正常垂体和腺瘤性垂体存在固有间歇性GH分泌，通常不推荐单次随机GH检测用于诊断肢端肥大症。75 g口服葡萄糖后2小时内最低血清GH水平<1μg/ L通常可作出排除诊断。随机GH水平<1μg/ L，但血清IGF-1水平轻度升高，可能与轻度的GH高分泌相关。年龄增长、女性、肥胖和体重指数升高可能与葡萄糖抑制后GH异常相关，并且需要为上述这些变量定义正常范围。

备注

口服葡萄糖负荷后的最低血清GH <0.4μg/ L已被考虑用于确定诊断（排除诊断）。然而，尽管GH检测方法可以提供更高的灵敏度，但目前的许多检测方法在GH水平<1μg/ L时没有足够的准确度，我们建议在葡萄糖负荷后GH谷值 <1μg/ L足以建立排除诊断。在口服葡萄糖负荷之前和之后测量葡萄糖水平以验证已经实现高血糖是重要的。

血清GH检测也充满挑战，问题包括缺乏统一的分析标准化、实验室之间和检测方法之间的重复性差、标准不精确，以及使用敏感的免疫测定法缺乏稳健的正常对照值。在大多数研究中，基础GH水平与葡萄糖负荷后的多样本日曲线和最低生长激素水平相关。然而，这些方法既耗时又麻烦。

证据

建议采用垂体MRI确定肿瘤大小、位置和侵袭性。在高达77％的患者中检测到大腺瘤。建议用2毫米薄层MRI诊断小微腺瘤。具有T2加权低信号的GH分泌腺瘤已显示出SRL反应性增强。CT扫描可以用于具有MRI禁忌症的患者。

备注

在MRI扫描中，患有生化证实的肢端肥大症而垂体正常的患者很少出现，这种情况可能会带来诊断和治疗上的挑战。尽管在常规MRI扫描中肿瘤可能是微腺瘤并且不够明显，但进一步的检测，包括血清GHRH的测量以及影像学检查（例如生长抑素受体闪烁扫描如octreoscan和胸腹部影像学检查）用于评估异位分泌疾病。

1.7 我们建议在影像学检查中发现肿瘤邻近视交叉时，进行正式视野检查。（2 |⊕⊕⊕○）

1.7 We suggest performing formal visual field testing when the tumor is found to abut the optic chiasm on an imaging study. (2|⊕⊕⊕○)

证据

由于肿瘤的视神经压迫引起的视觉障碍是进行治疗选择和治疗紧迫性的重要考虑因素。建议进行视野检查以监测与视交叉相邻的病变。相对少见的是，侵犯海绵窦的肿瘤可产生其他颅神经功能障碍，导致复视、视力模糊和感觉异常。

2.0 合并症和死亡风险管理

2.0 Presentation and management of comorbidities and mortality risk

2.2 我们还建议对这些合并症进行纵向（长期）监测和严格管理。（未评级的推荐）

2.2 We also recommend that such comorbidities be longitudinally monitored and rigorously managed. (Ungraded recommendation)

2.3 我们建议在诊断时用结肠镜筛查结肠瘤。（2 |⊕⊕○○）

2.3 We suggest screening for colon neoplasia with colonoscopy at diagnosis. (2|⊕⊕○○)

2.4 如果有可触及的甲状腺结节，我们建议进行甲状腺超声检查。（2 |⊕⊕○○）

2.4 We suggest a thyroid ultrasound if there is palpable thyroid nodularity. (2|⊕⊕○○)

证据

肢端肥大症的致残和致死率是肿瘤压迫、GH / IGF-1过量和与治疗相关的继发效应的结果。由于存在糖尿病、高血压和心血管、脑血管、呼吸和一些恶性肿瘤相关疾病，肢端肥大症的死亡率大约升高2倍。在一些研究中接受过放射治疗(RT)治疗的患者报告死亡率增加，并且包括糖尿病和高血压在内的合并症的存在也可能产生影响。

高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、肥厚性心肌病和内皮功能障碍的患病率增加；然而，肢端肥大症患者冠状动脉疾病的患病率尚不清楚。GH分泌过多会增加胰岛素抵抗，在15-38％的患者中产生葡萄糖耐量降低和糖尿病。高血压发生率为33-46％，舒张压升高更明显，并随年龄增长而增加。肢端肥大症的血脂异常包括甘油三酯和脂蛋白（a）水平升高，以及小而密的低密度脂蛋白升高。瓣膜性心脏病，特别是主动脉或二尖瓣关闭不全、心律失常和传导障碍是常见的。在疾病早期控制GH/IGF-1过量更有可能改善心肌病，但不太可能逆转高血压或瓣膜病变。治疗前超声心动图的作用尚未确定;然而，在有提示性临床表现的情况下，特别是在围手术期患者中，可能需要进行彻底的心脏评估。由于心血管和脑血管事件是肢端肥大症死亡的主要原因，因此应通过积极治疗高血压、糖尿病、高脂血症和心力衰竭，以及戒烟、饮食以及运动行为改变来改善危险因素。

睡眠呼吸暂停综合征常见于活动性肢端肥大症，患病率约为69％；主要是阻塞性的，原因是舌、咽部和上呼吸道的软组织增厚和水肿导致，并且中央睡眠呼吸暂停机制较少发生。虽然降低GH / IGF-1会改善睡眠呼吸暂停的严重程度，但已得到控制的肢端肥大症患者中仍有高达40％患有持续性睡眠呼吸暂停，并且可能需要开始或调整滴定气道正压治疗。

肢端肥大症及其控制对肿瘤形成风险和死亡率的影响存在争议。一项荟萃分析显示，肢端肥大症患结肠息肉的风险增加，尽管真正的风险尚不清楚。由于冗余的曲折肠道和近端结肠病变的存在，肢端肥大症的结肠筛查可能具有挑战性。起始结肠镜检查的时机存在争议；有人建议在诊断时进行结肠镜检查，因为<40岁的肢端肥胖症患者有高达19.3％被证实有结肠瘤形成，而对照人群仅4.4％。治疗后，对于那些发现息肉或IGF-1持续升高的患者，每5年重复一次结肠镜检查，对于没有息肉和正常IGF-1的患者，每10年重复一次结肠镜检查。

肢端肥大症与甲状腺体积及结节性增加有关。疾病持续时间与触诊结节数量相关。在多中心研究中，54％的受试者有甲状腺结节（其中约25％有毒性结节），18-20％有弥漫性甲状腺肿，1.2-7.2％有甲状腺癌（> 1 cm甲状腺乳头状癌）。甲状腺癌是肢端肥大症中较常见的癌症之一。此外，最近的一项荟萃分析进一步证实肢端肥大症中甲状腺结节和甲状腺癌的发病率很高。这些研究表明需要对这些患者进行甲状腺疾病的监测。肢端肥大症患乳腺癌和前列腺癌的患病率并不高，但癌症相关死亡率可能会增加。

大约55％的患者报告有头痛，并且可能反映了肿瘤生长的硬脑膜伸展、三叉神经刺激的海绵窦侵犯，或GH分泌过多本身。高达80％的患者出现过多的汗液和皮脂溢出。疲劳和虚弱也是常见症状。

肌肉骨骼改变和关节病常见，并且是由于软骨肥大、肌腱松弛和骨赘发育，然后是关节破坏。在长期随访期间，77％的生化缓解患者关节症状持续存在，并对生活质量产生负面影响。GH / IGF-1的早期干预控制提供了改善关节病进展的最佳方法，疾病后期则需要物理治疗、镇痛和关节置换。

尽管骨密度正常，但肢端肥大症可能与椎体压缩性骨折的风险增加相关，并且性腺功能减退可加速骨折风险。性腺类固醇替代很重要，因为性腺功能减退会导致骨矿物质密度的降低。上颌和下颌过度生长可导致下颌咬合紊乱，有时需要进行颌面部重建。需要注意的是应推迟这样的重建直到GH / IGF-1水平稳定，因为该部位过度生长可能在不受控制的状态下持续存在。患者会经常出现手足感觉障碍的周围神经病，腕管综合征占20-64％。

心理变化，包括由于自尊受损、身体形象扭曲、人际关系中断、社交退缩以及焦虑和抑郁导致的人格改变，在某些患者中存在问题。

2.5 我们推荐进行垂体功能减退症的评估和替代相关激素的缺乏。（1 |⊕⊕⊕○）

2.5 We recommend assessing for hypopituitarism and replacing hormone deficits. (1|⊕⊕⊕○)

证据

垂体功能低下可能是由于肿瘤压迫、或手术、或放射治疗的结果。建议充分替代中枢性肾上腺、性腺和甲状腺功能不全。来自肿瘤共分泌或垂体柄效应的高催乳素血症也可导致肢端肥大症的性腺机能减退。

第四部分

管理目标和手术

3.0 管理目标

3.0 Goals of management

美国内分泌学会委托进行了两项系统评价和荟萃分析。

第一项关于初治肢端肥大症患者进行手术治疗和药物治疗的比较。它包括35项非比较研究。与药物治疗相比，手术具有更高的缓解率（0.66; 95％CI，0.60,0.73；vs 0.45; 95％CI，0.32,0.63）。考虑到研究的非比较性质、异质性和不精确性，该证据的质量很低。

第二项荟萃包括31项非比较研究。与传统的分次放射治疗相比，SRT与缓解率更高（0.53; 95％CI，0.41,0.65）和并发症发生率低（全体垂体功能减退、甲状腺机能减退和肾上腺功能减退）的趋势相关。考虑到研究的非比较性质、异质性和不精确性，该证据的质量很低。

基于这些证据综合小结和特别工作组自己对个别研究的回顾，开发了一种综合多学科治疗方法的路径，以帮助从业人员治疗肢端肥大症患者（图1）

图1 肢端肥大症患者治疗方法和考虑因素

该方法涉及垂体腺瘤的患者的管理。

DA，多巴胺激动剂; OGTT，口服葡萄糖耐量试验；SRL，生长抑素类似物

3.1 我们建议IGF-1生化控制目标值应在年龄校正的标准化正常范围内，这也意味着肢端肥大症得到控制。（2 |⊕⊕○○）

3.1 We suggest a biochemical target goal of an age-normalized serum IGF-1 value, which signifies control of acromegaly. (2|⊕⊕○○)

3.2我们建议使用随机GH<1.0μg/ L作为治疗目标，因为这与肢端肥大症的控制相关。（2 |⊕○○○）

3.2 We suggest using a random GH < 1.0 μg/L as a therapeutic goal, as this correlates with control of acromegaly. (2|⊕○○○)

3.3 我们建议在整个管理过程中在同一肢大患者中维持相同的GH和IGF-1检测方法。（2 |⊕⊕○○）

3.3 We suggest maintaining the same GH and IGF-1 assay in the same patient throughout management. (2|⊕⊕○○)

证据

由于疾病的变异性属性，个体化治疗策略是必要的。治疗目标是生化正常化、降低死亡风险、减轻症状、控制肿瘤质量和维持垂体功能。

需要注意的是，GH和IGF-1目标缺乏共识，而此目标与预防合并症或逆转死亡风险有关。IGF-1水平与合并症相关性优于葡萄糖抑制的GH水平。对于预测手术后胰岛素敏感性和临床症状评分，IGF-1水平可能比最低生长激素更具预测性。目标GH <1μg/ L和IGF-1的正常化均能显示与死亡风险降低相关。考虑到GH和IGF-1检测方法之间的差异，应在整个管理过程中尽量保持相同检测方法。

4.0 手术

4.0 Surgery

适应症

Indications

4.1 我们推荐经蝶窦手术作为大多数患者的主要治疗方法。（1 |⊕⊕⊕○）

4.1 We recommend transsphenoidal surgery as the primary therapy in most patients. (1|⊕⊕⊕○)

证据

较好的手术方法是经窦手术，使用手术显微镜或手术内窥镜，以及显微手术技术。在短期和长期缓解率、复发或并发症方面，没有确切证据表明内镜与显微镜方法相比具有优势。垂体外科医生的经验是取得成功的主要决定因素。多学科团队对于实现最佳结果非常重要。

成功的手术可以立即降低GH水平，并提供肿瘤组织进行病理学表征。因此，我们建议手术作为大多数患者的主要治疗方法。

手术并发症包括出血、脑脊液漏、脑膜炎、水盐代谢紊乱以及垂体功能低下。颈动脉损伤和视力丧失等主要并发症很少见。由于上呼吸道结构肥厚，需要仔进行围手术期气道管理。

病理学可用于进一步分类肿瘤，包括肿瘤侵袭性（如Ki-67指数）、硬脑膜浸润是否存在，颗粒化程度或细胞的非典型外观。

手术管理的效果

Outcomes of surgical management

对于经验丰富的垂体外科医生，显微镜或内窥镜经蝶窦显微手术可使微腺瘤的初始缓解率> 85％，大腺瘤的初始缓解率为40-50％。海绵窦侵入表明肿瘤可能通过外科手术无法切除（103,109）。五年疾病复发率为2％至8％。

4.2 我们建议在初次手术后残留鞍内病变的患者中应考虑再次手术的肯能性。（2 |⊕⊕○○）

4.2 We suggest that repeat surgery be considered in a patient with residual intrasellar disease following initial surgery. (2|⊕⊕○○)

证据

在手术后仍有持续性疾病的患者中，当肿瘤可及时（即可切除accessible，不侵入海绵窦）时，再次手术可能是有用的。在最近的一项研究中，对14名初次手术失败的受试者进行了再次手术。其中，57％实现了生化控制。这表明经验丰富的外科医生进行再次手术是有意义的。

术前药物治疗

Preoperative medical therapy

4.3 我们建议避免常规使用术前药物治疗来改善术后的生化控制。（2 |⊕⊕○○）

4.3 We suggest against the routine use of preoperative medical therapy to improve biochemical control after surgery. (2|⊕⊕○○)

证据

三项对照前瞻性研究显示，术前多达6个月的SRLs可改善大腺瘤患者的手术效果。应该注意的是，由于术前SRL可在术后12周术仍存在对于IGF-1水平的遗留效应，可能夸大了手术改善的结果。因此，在提倡此方案之前，需要更多的对照试验结果。

证据

麻醉并发症的风险增加，包括由于喉/咽软组织和声带肿胀引起的插管困难。口咽肿胀和巨舌症导致睡眠呼吸暂停综合征，这可能使患者的术前和术后状态复杂化并延迟拔管。用SRLs治疗可以迅速减少软组织肿胀，改善睡眠呼吸暂停和减少插管相关的并发症。对于患有咽厚严重和严重睡眠呼吸暂停综合征的患者，可考虑术前SRL的作用。

新诊断的患者很少出现高输出性心力衰竭。患者的室性心律失常患病率也有所增加。在此类患者中使用SRLs治疗可改善心脏功能并可提高麻醉安全性，因此可在选定患者中予以考虑。

减瘤手术

Surgical debulking

4.5 对于有鞍旁侵犯的患者，不太可能进行全面手术切除，我们仍建议进行手术（部分）切除以改善后续对药物治疗的反应。（2 |⊕⊕○○）

4.5 In a patient with parasellar disease making total surgical resection unlikely, we suggest surgical debulking to improve subsequent response to medical therapy. (2|⊕⊕○○)

证据

患有大腺瘤者，存在鞍外延伸（导致手术治愈的可能性低）虽然没有占位挤压效应证据，仍可以考虑手术切除以增强随后的药物治疗效果。手术减瘤负荷有利于SRL的治疗结果和反应。在一项前瞻性研究中，在手术切除前后，GH和IGF-1对兰瑞肽的反应分别为31％增至69％，以及42％增至89％。这表明手术切除的作用是增强对药物治疗的反应，特别是在患有高度活跃疾病的患者中。

术后检查

Postoperative testing

证据

尽管GH检测可能早在术后第1天进行，但术后即刻GH值的意义可能会受到限制，因为升高的值可能反映了生长激素的手术应激。与GH相比，IGF-1的下降更加延迟，可能是由于存在IGF结合蛋白而半衰期不同。手术后12周检测的IGF-1水平是手术缓解的有效反映。如果IGF-1水平下降但仍不正常，则需要重复检测IGF-1以排除IGF-1监测方法学上的可变性。血清GH <0.14μg/ L表明“手术缓解”，水平<1μg/ L表示“控制”并且死亡风险正常化。

证据

术后影像复查应在术后12周内进行，以等待凝胶泡沫和脂肪填充退化。此影像是后续评估的新基线。对于术前视野缺损的患者，应进行重复视野检查。在一些患者中，视野缺损可在手术1年持续改善。

价值观和偏好

IGF正常和GH不可测足以提示手术缓解。然而，如果GH是可检测的（即>0.4μg/ L），则葡萄糖负荷后检测GH可能提供重要信息。我们认识到这样做需要等待并随访随访结果，比较麻烦，因此在IGF-1监测的同时执行口服葡萄糖负荷可能具有更好的时效性。

第五部分

药物治疗

5.0 药物治疗

5.0 Medical therapy

5.1 我们推荐手术后仍有持续性疾病的患者进行药物治疗。（1 |⊕⊕⊕⊕）

5.1 We recommend medical therapy in a patient with persistent disease following surgery. (1|⊕⊕⊕⊕)

证据

如果手术后的生化和临床评估显示持续性疾病，则需要辅助治疗。起始药物治疗是用于控制疾病。

生长抑素受体配体（SRLs）

有两种同样有效的长效制剂：

im octreotide long-acting release(奥曲肽长效释放，LAR）和
deep sc lanreotide depot / autogel（兰瑞肽自体凝胶/长效制剂）。

这些通常每月一次。兰瑞肽depot/autogel可以自我注射或伙伴注射。批准的奥曲肽LAR起始剂量为每月20mg，每3-6个月滴定剂量，可依据情况降至10mg/月或增加至40mg/月。对于兰瑞肽自体凝胶/长效制剂，批准的起始剂量为90mg/月，剂量滴定后可低至60mg/月或高至120mg/月。兰瑞肽自身凝胶/长效制剂120mg剂量可以以长达8周的间隔给药，这取决于患者的生化反应。速效的sc octreotide（奥曲肽）亦可用。治疗的有效性基于血清IGF-1和GH的检测，其检测时机应在12周后的下一剂量治疗之前。在用SRLs治疗期间葡萄糖抑制的GH值的效用尚不清楚，可能没有帮助。

SRL反应性的决定因素

组织SST2表达与SRL反应性相关，但对肿瘤组织进行SST评估不是常规。肿瘤越小和基线GH和IGF-1水平月底是反应性好的重要预测因子。根据病理分析，致密颗粒肿瘤比更常见的稀疏颗粒状腺瘤更具有SRL响应性。T2加权低信号肿瘤MRI图像与密集的肿瘤粒度相关，预示着有利的SRL反应。此外，我们不建议进行生长抑素受体闪烁扫描或对sc奥曲肽注射剂的急性GH反应作为SRL反应的决定因素，因为它们不是常规有用的。

对SRL的治疗反应

SRL常常可以使关节痛、多汗症、软组织肿胀和头痛得到改善。SRL可直接缓解头痛，这一效果是并非通过GH抑制和减少肿瘤大小减少的直接机制缓发挥作用。在单纯药物治疗和术后患者中，由SRL实现的IGF-1正常化率约为17-35％。最近对英国肢端肥大症数据库的分析显示了类似的数字。之前的研究所获得的高生化控制率，主要是因为患者异质性、方案时间长度的差异、以及预先选择GH反应性患者的纳入。在59％的患者中，SRL使肿瘤体积减少50％以上，肿瘤缩小通常与激素控制相关。

更高剂量的治疗可以提高疗效，并且有报道称奥曲肽LAR剂量高达60mg/月和兰瑞肽自动凝胶高达180mg/月时疗效可提高。对于低剂量SRL疗法反应良好的患者，治疗间隔可考虑延长。

副作用

腹部痉挛、胃肠胀气和腹泻是常见的，并且通常随着治疗持续而减轻。副作用还包括偶尔的局部皮肤刺激和注射部位的疼痛。不太常见的副作用是可逆性脱发和脱发（少见）。因为SRL可以抑制胰岛素和胰高血糖素以及GH分泌，所以葡萄糖控制通常会改善但少数情况会恶化。

证据

大约25％的受试者出现胆囊结石和胆泥，通常无症状。在最近的一项研究中，只有4％的患有胆结石疾病的患者有胆汁淤积的生化证据。鉴于症状性胆囊疾病的发生较罕见，不需要用胆囊超声监测。SRL停止后可能出现胆囊阻塞的症状。

备注

帕瑞肽是一种新型SRL，其增强了对更多SST的结合，并且已经显示在3期试验中35％的患者使IGF-1正常化。除了与奥曲肽和兰瑞肽相似的副作用外，帕瑞肽还与57％的患者高血糖相关。最近还开发了奥曲肽口服制剂，并在健康志愿者中进行了测试。正在进行试验以评估口服奥曲肽在肢端肥大症中的疗效。

培维索孟

培维索孟是一种人类GH受体拮抗剂，与内源性GH竞争结合其受体并阻断IGF-1的外周生成。拮抗剂不针对分泌GH的垂体瘤，因此在给药期间GH分泌过多持续存在。

培维索孟每天注射10、15或20mg皮下给药。在关键性试验中，每天接受最高40mg剂量，可使高达95％的患者实现IGF-1水平的剂量依赖性正常化。在最近发表的涉及1288名患者的监测研究中，63％的患者IGF-1获得控制。与对照试验环境相比，“现实生活”这些功效差异可能反映了顺应性挑战以及剂量滴定不足的潜在影响。最近的试验表明每周一次或两次给药的效果，尽管这主要用于培维索孟与SRL联合使用时（见第5.7节）。推荐IGF-1检测作为药物疗效的有效生物标志物。GH水平不应作为培维索孟疗效的标志来衡量，因为GH分泌过多持续存在，并且培维索孟在目前GH检测中存在干扰。由于培维索孟对血糖控制具有良好的益处，当伴有肢端肥大症的合并糖尿病时，这种药物可能是有用的。

5.5 对于接受培维索孟治疗的患者，我们建议使用MRI进行连续的肿瘤大小监测评估。（2 |⊕⊕○○）

5.5 We suggest serial imaging with MRI scan to evaluate tumor size in a patient receiving pegvisomant. (2|⊕⊕○○)

证据

接收培维索孟治疗的患者中，3-5％有肿瘤生长，但尚不清楚这是由于肿瘤的自然病史还是由于较低的IGF-1水平导致的负反馈减少。由于培维索孟不具有肿瘤抑制作用，我们建议在治疗开始后6个月和12个月复查影像进行连续监测。如果1年内没有尺寸变化，则建议每年复查影像。在患有大肿瘤邻近视交叉和重要中心结构的患者中，我们建议考虑替换为肿瘤靶向的药物疗法。

副作用

据报道，2.2％的患者出现注射部位反应，包括局部不适、可逆性脂肪增生或脂肪萎缩。

证据

在德国观察研究中，培维索孟给药与9％的患者中肝酶升高有关。在最近一项涉及1178名华指南和的观察性研究中，30名（2.5％）患者的谷草转移酶或谷丙转移酶升高超过正常水平的三倍。根据这些数据，如果肝功能指标大于正常上限3倍，应考虑停用培维索孟，并连续监测肝功能。在一项研究中，存在具有UGT1A1 * 28基因型的Gilbert综合征可预测由培维索孟引起的肝毒性增加，而另一项研究不支持这一发现。

多巴胺激动剂

证据

一项荟萃分析显示，大约30％接受卡麦角林治疗的患者获得生化控制。卡麦角林最有可能用于GH和IGF-1水平轻度升高的患者，且伴有或不伴有高催乳素血症。尽管卡麦角林的初始治疗效果不错，但对卡麦角林的反应似乎随着时间的推移而降低。在一项研究中，只有21％的受试者在卡麦角林给药18个月后仍能得到控制。因此，认为卡麦角林具效果有限。副作用包括胃肠不适、鼻塞、疲劳、体位性低血压和头痛。高剂量的卡麦角林用于帕金森病患者会出现心脏瓣膜异常，但在大多数用常规剂量（≤2.0mg/周）治疗的催乳素瘤患者的研究中未观察到。用卡麦角林治疗中位时间为35个月的42例肢端肥大症患者的一项研究显示，进行性瓣膜异常的风险没有增加。

价值和偏好

关于卡麦角林患者心脏瓣膜监测频率尚无明确共识。为监测心脏瓣膜病，如果使用剂量> 2mg/周，则进行基线超声心动图然后，以连续方式进行监测可能是合理的，但根据现有文献，无法明确推荐。

联合治疗

联合药物治疗可以提高疗效，减少与个体药物相关的副作用，降低注射频率和总药物剂量，并且可能在长期治疗期间提供成本效益和改善依从性。

5.7 我们建议在对生长抑素类似物(SRLs)反应不充分的患者中加用培维索孟或卡麦角林。（2 |⊕⊕○○）

5.7 We suggest addition of pegvisomant or cabergoline in a patient with inadequate response to an SRL. (2|⊕⊕○○)

证据

SRL+培维索孟

在对高剂量SRL治疗部分控制（GH / IGF-1不完全正常化）的患者的研究中，联合培维索孟，每周中位剂量为60mg（剂量范围为每周20-200 mg，每周一次或两次注射)，95％的患者使IGF-1正常化。生活质量和肿瘤大小控制可能得到改善。然而，有报告在27％的患者中使用SRL和培维索孟的联合治疗，可以出现短暂转氨酶升高的风险增加。

SRL+卡麦角林

在单独使用SRL治疗未正常化的患者中，联合卡麦角林和SRL可以使42-60％的患者IGF-1水平正常化，并且在21-71％的患者GH水平可控制<2.5μg/ L。这表明可以用卡麦角林联合SRL治疗，特别是如果GH/IGF-1水平轻度升高的患者。

培维索孟+卡麦角林

在一项24例肢端肥大症患者的前瞻性试验中，每天0.5毫克的卡麦角林可以使IGF-1正常化的比例为11％，而联合培维索孟（每日10毫克）可以使68％的患者IGF-1正常化，随后停用卡麦角林使疾病得到控制百分比降低至26％。在一项回顾性研究中，14例SRL治疗控制不佳、转换为培维索孟治疗10-30 mg / d，但IGF-1持续升高的患者，联合最终剂量为1.5±0.7mg/wk的卡麦角林使IGF-1降低18±27.2％，在28％的患者中使IGF-1正常化。这表明培维索孟和卡麦角林的组合可能对某些患者有用。

5.8 对于无法通过手术治愈、广泛存在海绵窦侵犯、没有交叉压迫或不能耐受手术的患者，我们建议使用SRLs作为主要治疗方法。（2 |⊕⊕⊕○）

证据

在患有大腺瘤和相关的鞍外延伸但没有肿块挤压占位效应的患者中，由于完全切除是不可行的，因此手术后经常需要辅助治疗。有报告SRLs作为主要治疗方法可以使多达70％的患者得到生化控制相关，随后的一些报告表明生化疗效稍低。在使用SRL后约59％的受试者中可以观察到肿瘤缩小50％并且与生化反应相关。因此，SRL作为一线（primary）药物治疗可以用于有鞍外侵犯肿瘤的患者，例如海绵窦侵犯且不能通过外科手术切除的患者。

价值和偏好

对于手术病人或不愿接受手术的患者，我们建议进行一线（Primary）药物治疗。经济考虑可能影响患者和医生的治疗选择。

第六部分

放疗和特殊临床情况

6.0 放射治疗（RT）/立体定向放射治疗（SRT）

6.0 Radiotherapy (RT)/Stereotactic Radiotherapy (SRT)

6.1 存在术后残余肿瘤的情况下，我们建议如果无法进行药物治疗、或药物治疗无效、或无法耐受的患者，建议行放射治疗。（2 |⊕⊕○○）

6.1 We suggest use of radiation therapy in the setting of residual tumor mass following surgery, and if medical therapy is unavailable, unsuccessful, or not tolerated. (2|⊕⊕○○)

6.3 为了监测放射治疗的疗效，我们推荐每年进行GH/IGF-1再评估，评估前需要停药。（1 |⊕⊕⊕○）

6.3 To monitor the efficacy of radiation therapy, we recommend annual GH/IGF-1 reassessment following medication withdrawal. (1|⊕⊕⊕○)

证据

RT通常被认为是在手术和药物治疗后不受控制的患者的辅助治疗，而不是作为主要治疗。RT甚至可以在侵袭性肿瘤的情况下考虑，包括高Ki-67染色，尽管尚缺乏高质量的证据。放射治疗的一个优点是它可能诱导生化控制，从而减少一些需要终生药物治疗的情况。然而，完全的治疗效果会滞后，可能需要许多年，并且一部分患者的治疗反应有限。因此，在等待对放射疗法发挥完全效果时需要药物治疗。在转诊后，我们建议定期停药1至3个月（取决于具体药物），以重新评估GH和IGF-1水平。

在随访15年的患者中，SRT报告缓解率为10-60％。SRT包括许多模态，即伽玛刀、CyberKnife和线性加速器，它们都提供高能粒子（光）。利用质子粒子的质子束也可用作SRT。因此，SRT可以作为单剂量（如使用伽玛刀）或分为多次进行。在考虑使用SRT时，确定距离光学仪器的肿瘤距离至关重要，因为将光学交叉暴露限制在8 Gy以下是非常重要的，以减少交叉损伤。尽管SRT的总体疗效可能与传统RT相似，但SRT的缓解时间可能更短。此外，SRT可能比传统的RT对患者更具吸引力，因为治疗持续时间更短。

6.4 我们推荐对接受RT的患者每年进行评估，主要评估是否存在垂体功能低下和其他延迟放射效应。（1 |⊕⊕⊕⊕）

6.4 We recommend annual hormonal testing of patients following RT for hypopituitarism and other delayed radiation effects. (1|⊕⊕⊕⊕)

证据

在5-10年内，超过50％的患者发生垂体功能低下，患病率随着时间的推移而增加。SRT垂体功能减退症的患病率与传统RT相似。传统RT后，肢端肥大症患者脑血管疾病的风险增加。常规RT在垂体肿瘤患者中的并发症包括放射性颅神经损伤、继发性肿瘤、放射性坏死和认知改变。放射性坏死（Radionecrosis）是伽玛刀SRT罕见的并发症。有人提出，SRL可能限制了RT的有效性，尽管这一发现是基于非随机和回顾性研究，并且已后续研究所得出的结论不一致。因此，在转诊时没有停用SRL的做法的基础。

7.0 特殊情况

7.0 Special circumstances

巨人

Gigantism

7.1 对于罕见的巨人症患者，我们推荐采用指南前述标准方法使过度分泌的GH和IGF-1正常化。（1 |⊕⊕⊕○）

7.1 In patients with the rare presentation of gigantism, we recommend the standard approaches to normalizing GH and IGF-1 hypersecretion as described elsewhere in this guideline. (1|⊕⊕⊕○)

证据

巨人症是由极少数在童年或青春期期间出现的散发性或家族性GH分泌腺瘤引起的。由于GH和IGF-1水平升高，在骨骺闭合前发生的GH分泌过多导致过度的线性生长和巨人症的表型特征。过量的GH和IGF-1对骨骼组织的这些有害作用在很大程度上是不可逆的。应严格对这些患者定制个体化管理，以实现激素分泌过度的快速而持续下降，以及垂体肿肿瘤的切除、消融或控制。

由于巨人症是非常罕见的，因此基于证据的治疗建议仅通过非常小样本的非对照的单一或系列报告来维持。这些肿瘤均为大腺瘤，通常是侵入性的，并且常与多激素（特别是催乳素）分泌增多有关。因此，可能都需要包括外科手术、联合药物治疗和RT治疗等组合的管理方法。手术是一线治疗，但通常需要辅助治疗。奥曲肽LAR的药物治疗可以有效，在对SRLs有抗性的患者中可以使用培维索孟来控制机体并发症和生长速度。

妊娠

Pregnancy

7.2 我们建议在尝试怀孕前约2个月停用长效SRL制剂和培维索孟，必要时使用短效奥曲肽直至妊娠。（2 |⊕⊕○○）

7.3 在妊娠期间，我们推荐停用肢端肥大症药物治疗，并且治疗仅用于控制肿瘤和头痛。（1 |⊕⊕○○）

7.3 During pregnancy, we recommend that acromegaly medical therapy be withheld and administered only for tumor and headache control. (1|⊕⊕○○)

7.4 妊娠期间，我们建议对大腺瘤患者进行连续视野监测。（2 |⊕⊕⊕○）

7.4 During pregnancy, we suggest serial visual field testing in patients with macroadenomas. (2|⊕⊕⊕○)

7.5 我们建议不要在妊娠期间监测GH和/或IGF-1水平。（2 |⊕⊕⊕○）

7.5 We suggest against monitoring GH and/or IGF-1 levels during pregnancy. (2|⊕⊕⊕○)

证据

在具有自主GH分泌并且妊娠的肢端肥大症患者中，垂体正常形式的GH和胎盘变体形式的GH都可存在于循环中，并且常规监测通常无法区分这些形式。GH变体具有生物活性，可刺激IGF-1的产生，并可使IGF-1水平升高超过年龄校正的正常范围。因此，在妊娠患者中监测血清GH或IGF-1的意义有限。

对于患有肢端肥大症的患者，妊娠期间会顾虑妊娠对生长激素肿瘤大小的可能刺激作用、GH过量对母亲的影响，以及用于治疗肢端肥大症的药物的安全性。有报道有4名患者在妊娠期间观察到了肿瘤生长和出血，包括患有进行性视野丧失的患者。因此，临床上应对患有大腺瘤的肢端肥大症患者进行头痛和视觉症状监测。

由于GH诱导的胰岛素抵抗，在肢端肥大症患者中，妊娠期糖尿病的风险略有增加。妊娠期高血压的风险也略有增加。对于患有肢端肥大症的孕妇，心脏疾病尚未证实存在特殊问题。

在头痛恶化和/或肿瘤生长证据的患者中应考虑药物治疗。在近800名泌乳素瘤患者的报告中，卡麦角林已被证明对发育中的胎儿是安全的；这减轻了此药物对肢端肥大症患者使用的担忧。据报道，在受孕时接受SRL治疗的孕妇不到50例；未见子女出现畸形的报道。然而，据报道，短效奥曲肽可降低子宫动脉血流量，一例较低剂量的奥曲肽LAR有反应患者，胎儿出现宫内发育迟缓。奥曲肽与胎盘中的生长抑素受体结合并可透过胎盘，因此可以影响生长抑素受体广泛存在的发育中的胎儿组织，特别是在脑中。

由于数据记录安全性有限，我们建议，如果考虑妊娠，应停止使用长效SRLs，并在使用这些药物时使用避孕措施。在备孕期间，短效奥曲肽sc注射可用于疾病控制。考虑到大多数肢端肥大症患者的病程长，9-12个月的药物治疗中断不应对长期结果产生特别不利的影响。另一方面，这些药物可以控制肿瘤的生长，在肿瘤生长时，在怀孕期间重新引入它们可能是有效的。培维索孟是一种生长激素受体拮抗剂，已有报道，妊娠期间给予两名患有肢端肥大症治疗而无伤害，但其安全性肯定尚未确定，我们不建议在怀孕期间使用。

（全文完）

致谢

共同发起：欧洲内分泌学会

披露：作者无需申报。

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