【肺癌实战】四年一剑，推开靶向轮换之门！
有一天，真的就是某一天，我突然间对英语开了窍。从此以后，一通百通，英语就这么成了我生活的一部分，至今，我仍然百思不得其解。 -----陈鲁豫《为荣誉而战》
我很喜欢鲁豫的这段自述，因为从初中开始有了英语课后的记忆就是一直面对哑巴英语考试、英语充电、英语断电，之后工作环境之压下不得不又把英语捡起来再学习，但突然有一天就开了窍，就好像打开了英语应用之门。
只不过，命运和我开了个玩笑，这次要挑战的是——-靶向轮换之门。
曾经一段时间，因为抗癌超过10年的靶向轮换之父（憨豆先生）离开，而让靶向轮换这个“开天辟地”的草根抗癌方法几乎被人淡忘。但很幸运，很多志同道合的战友仍然一起坚持探索和学习。为了继续完善靶向轮换，让众多晚期或者曾被判过死期的肺癌战友看到希望，战友们不分昼夜的一起努力了足足四年，完善过程中尽管不易，但更多的是惊喜，因为总会有对靶向轮换充满信心的战友与你共前行、共面对。
——-- 而力量正源自于此。
当今天全球各地的药物专家开始重视并全心关注和研究肺癌各类不同类别的靶向药之间联合方法，以便更好的针对延缓耐药问题和肿瘤异质性、以及肿瘤微环境和癌细胞基因信号传导通路之间的关系时，殊不知国内草根其实早在5年前就已经开始了靶向联合和轮换的经验创新和积累，原因很简单：为了自救，从未敢停止持续学习和思考的脚步。
尽管大部分草根也一直在用心学习各类价值非凡、汇集了世界各地无数医学大家智慧和心血的海内外不同的《肺癌标准治疗指南手册》，但仍不免有不少的晚期肺癌类型患者治疗实际情况不在手册涉及的病情范围之外，其也并没有详细细分各类肺癌基因突变不同的特点，譬如：体质无法承受放化疗、或者没有对应的靶向药、或者没有PD1抑制剂的应用条件和基础、或者为何不同类别的基因突变患者存在或高或低的短期靶向耐药情况、这类短期耐药的晚期肺癌患者各自不同的转移状态又到底具备什么特点和规律可循等等。所以，自救，自然的成为了草根另一个选项。
在这条路上，草根开始思考传统的PFS无进展生存期数据（反向思考就是还会有进展期），或者OS总生存期数据（反向思考就是总生存期的终止，其实人类又何尝不是？）。在这条路上，草根开始勇敢的面对疾病，思考抗癌的目标和意义到底是什么？
在今天的晚期肺癌患者中，如果不是为了高质量生活的状态下打破最少5年、甚至10年的生存门槛，我们轮换的意义何在？还不如靠运气抗癌罢了，譬如多拜拜神，期待老天降临好运可以吃易瑞沙、特罗凯、泰瑞莎（9291）都5年10年不耐药……可现实是，这些药物对晚期肺癌的耐药期平均数据均只在10个月左右。
更重要的问题是，大部分晚期肺癌患者并没有这么好的运气，往往连平均耐药期都不能达到，譬如21基因突变超过75%的晚期患者耐药期仅仅在1-7个月之间就迅速耐药（含原发耐药）。糟糕的是当EGFR第三代药9291耐药后，当前并没有任何下代药可以克服9291耐药的困局，后面的抗癌之路将非常艰难，见文章《实战：肺癌21突变4-7个月耐药的凶险》。
这显然不符合期望，也很不正常！！到底是药厂临床数据忽略了晚期肺癌患者的特点？还是这些晚期患者过于乐观了药厂的数据？我也没有答案。但我一向不热衷于树立吃个一代药5年10年不耐药的例子来作为标杆，尽管就有这样的晚期病友，但在晚期肺癌中实在是较少比例，树立这样的标杆足以能误导一大批晚期肺癌患者的治疗走向和抗癌策略,所以我更关注的是：为什么大多数晚期转移的肺癌患者平均不到1-2年内就出现靶向耐药？如何能让更多晚期肺癌患者在靶向（轮换）治疗上取得更长久和高质量的受益？
等待下下代药和期待美好的未来是件好事，问题是晚期肺癌草根拿什么来等待？
理解了什么是肿瘤微环境，你也就开始理解了靶向、化疗、免疫治疗为何也逃不过耐药的原因和窘境。见前文 《肺癌实战：野火烧不尽，肿瘤微环境进化的力量（上）》 以及 《肺癌实战：野火烧不尽，肿瘤微环境进化的改善（下）》。
我们推开了靶向轮换的什么门？
在有幸和伟大的憨豆先生的一次聚会中，先生曾告诉我，把阿西替尼这类抗血管生成药加入轮换阵营是自己最为幸运和自豪的一件事情。
那年大多数人并不知道什么是抗血管生成药、更不知道贝伐单抗（阿瓦斯汀）、当然也不知道抗血管生成药的特点和应用方法。直至多年来靶向轮换持续的进步和创新，今天的靶向轮换对低剂量的抗血管生成药的应用已经非常成熟，低剂量抗血管生成药的应用几乎贯穿了靶向轮换中的每一步，达到了80% 以上的应用比例。这其中包括：卡博替尼、尼达尼布、阿西替尼、多吉美、安罗替尼、阿帕替尼等，为了做到低剂量的应用，用3天循环的服用方法和削减剂量方法，有效改善了副作用以及抗血管生成药带来的肿瘤反弹威胁，稍微特殊的贝伐单抗采用了削减剂量的联合化疗和免疫抑制剂PD1的方法——所有的一切实战应用创新目的，均为改善肿瘤微环境免疫抑制状态而存在！
恶性肿瘤通过多种机制逃避宿主免疫监视，其中肿瘤血管异常和缺氧是建立免疫抑制性肿瘤微环境的关键，从而阻碍了积极的肿瘤免疫治疗，因此，我们假设血管正常化可以恢复肿瘤的免疫微环境，增强肿瘤的免疫治疗。上图证明了在抗血管生成药在分化血管周围的肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)时，在促进CD8 T细胞浸润，同时减少肿瘤实质内髓源性抑制细胞(MDSCS)的浸润方面优于高剂量抗血管生产药的极化肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)。血管正常低剂量的抗VEGFR2抗体治疗可使肿瘤微环境从免疫抑制转向肿瘤疫苗治疗的潜能。鉴于抗血管生成治疗是几种实体癌症的既定治疗方法，我们的研究提出了一种潜在的反式治疗策略，通过与明智的低剂量抗血管生成治疗相结合，提高肿瘤免疫治疗在临床上的疗效。
引用自：Vascular normalization: a strategy to recondition the tumor immune microenvironment
▲上图左边是一个免疫抑制类肿瘤微环境状态（血管畸形+缺氧+灌注障碍+巨噬细胞M2坏蛋大量存在+髓源性抑制类细胞大量存在）-----通过低剂量抗血管生成药的应用-----变成了上图右边一个免疫激活的肿瘤微环境状态（血管正常化+缺氧改善+灌注障碍改善+巨噬细胞警察存在+髓源性抑制类细胞减少）。这证明了低剂量抗血管生成药能有效改善肿瘤微环境中缺氧、改善联合药物在血管中的灌注水平、肿瘤免疫细胞能力、巨噬细胞极化（M1警察-M2坏蛋）的转变、以及髓源抑制性免疫的细胞（MDSCS）数量的增长和降低的关系。一切说明了低剂量抗血管生药对于肿瘤微环境改善的巨大价值。
今天，低剂量的抗血管生成药在靶向轮换中，已经应用的游刃有余！
与早期有手术机会以及癌负荷小的肺癌患者不同，在肺癌晚期患者的特点中，肿瘤异质性（固有的和获得性的）几乎是每一位晚期患者不可能逃避的难题（常见多发远端转移），各类靶向药联合方法结合局部处理是控制这类异质性的基础和方法，而靶向药联合方法更是靶向轮换的基础，靶向轮换也更是当今各类靶向药物联合方法应用的始创源头和鼻祖，靶向药各类联合方法的应用在靶向轮换中早就举足轻重，利用靶向轮换中的靶向药物联合方法来延缓耐药、对付缓慢耐药、克服耐药的经验和应用，我们的草根靶向药之间联合应用已经具备至少5年以上的成熟经验。（见前文：《靶向轮换系统解析》）
直到今年2018年，一篇闪耀着智慧和创新的靶向药联合的研究文档发表出来，其中的靶向药之间的联合临床开展方案不单包括了EGFR基因突变，也包含了ALK基因突变的探索，甚至有的联合用药研究更是让人惊叹不已，见下图：
在这篇研究档案中，作者的观点让我很欣赏，其是这样描述的：治疗癌基因驱动的非小细胞肺癌的治疗方案越来越多，这就提出了如何对这些药物进行最佳序列和进行不同组合的问题。在初步的研究中，第一代TKIs(络氨酸激酶抑制剂)的首次使用已经证明了肺癌EGFR和ALK突变的结果都有所改善PFS（无进展生存期），但有没有可能预先设计联合治疗方案，先发制人地限制常见的抗药性机制（肿瘤异质性）的出现？另外一个悬而未决的问题是，当药物阻断上游、旁路通路或下游信号通路时，联合抑制一种癌细胞信号传导通路是否优于预先提前阻断耐药性？引用自：Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC
这样的研究报告在2018年初显得格外耀眼，价值不菲。这回到了一个我们常见的问题：如果提前进行的靶向药之间的联合能延缓一代药物耐药，在改善PFS无进展生存期的前提下进而能改善OS总生存期，那么问题是具体应该联合癌细胞下游信号传导通路还是旁路的药物？这需要一定的时间去研究和等待临床结果统计。
上面的临床研究汇总的的思路第一次让我如此关注，不仅因为理性，也因为文章的创新思考，而且也觉得意义非凡，尽管来的稍微迟了一点。但事实是为了获得更久的靶向药物利用期和价值最大化，这样的有价值的探索，国内的草根早就展开了摸索，足足比这份研究论文早了5年以上。
早在5年前，身边的草根病友就进行了这样的尝试：从每天联合到3天一循环，删减了副作用较大的药物剂量，淘汰了不成熟的联合方法，探索出更新的靶向药物组合等等，譬如：延缓第一代靶向药耐药的靶向联合-----再到缓慢耐药的靶向联合控制-------再到换药直接全力攻击新的耐药基因信号传导通路。这三个步骤中的联合用药在今天的靶向轮换中已经应用的非常熟练，通过数据+体感+影像 的综合分析，结合全面的基因检测报告结果，在每一个草根划定的耐药期阶段（肿瘤进化安全期、肿瘤缓慢耐药活跃期、肿瘤完全耐药强势期）实施不同的药物联合，突破第一代靶向药短期耐药瓶颈，合理控制肿瘤异质性因素（固有的和获得性），进一步拉长PFS无进展生存期和OS总生存期。到今天，靶向轮换中的联合吃法和对药物应用深度已经让无数靶向轮换的草根患者获益，靶向药之间的联合应用方法已经开始成熟并成为了靶向轮换方法中坚固的基石。
此篇肺癌研究文档中唯一的局限性问题是：没有探索如何通过不同靶点药物之间的轮换来避免第三代靶向药物耐药期的到来（事实上在实战中，大部分病友直接把3代药一直吃到耐药，80% 以上的晚期肺癌患者在3代药的平均耐药期以内就完全耐药并进入更艰难的抗癌阶段），而身边靶向轮换的晚期老战友通过靶向轮换和药物联合方法，已经把第三代靶向药应用时间拉的更长（譬如一位晚期远端转移的肺癌病友，把9291吃了近4年仍持续出现肿瘤再次缩小的情况，远远超过9291平均耐药期10个月的限制）。我估计海外不可能有这样的条件和氛围来研究这样的靶向联合课题，尽管该文档局限性仍在，但我还是认为这是2018年最耀眼的一篇医疗研究文档，不得不赞！也期待着这样的对于靶向联合和靶向轮换的研究更多的开展起来。
让人欣慰的是，2018年通过对过往无数草根靶向轮换实战经验的积累和汇总，也根据脑部是否存在转移的状态不同和第一代药耐药时间长短的不同，靶向轮换也从过往的老四步方法上升到系统性、规律性的层面，这已经足够证明草根自救的智慧和领先的战略眼光。
这篇研究文档也分析了肺癌领域中癌细胞基因信号传导通路和肿瘤微环境的关系为何如此的密切和牢固，事实上早就有海外的医疗专家分析过这个问题，但从没有一个海外团队从肺癌专业领域分析的如此详尽，一副图就能清晰的勾画出肺癌基因信号传导通路和肿瘤微环境的紧密关系。
肿瘤异质性以及耐药和转移，无不与背后的推手（肿瘤微环境）有关。长期的放化疗和靶向药毒性会逐渐影响晚期患者的免疫系统，而且会造成生活质量的逐渐下滑，耐药迟早会到来（指肺癌领域），这是我们过去一直不断思考一些战友掉队的真正原因，下面让我们来看看肿瘤基因信号传导通路和肿瘤微环境的关系，见下图：
肿瘤微环境和对靶向药物的耐药性，双向交互发生在肿瘤细胞和肿瘤微环境(TME)中的常驻细胞类型之间。肿瘤细胞分泌生长吸引和调节基质细胞和免疫细胞行为的因子和细胞因子。此外,肿瘤来源因子如白细胞介素-6 (IL-6)、生长阻滞特异性蛋白6 (GAS6)、肝细胞生长因子(HGF)，表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)可通过自分泌信号传递促进靶向治疗的抵抗。反过来,肿瘤细胞与TME的相互作用影响肿瘤细胞对靶向治疗的反应。这些肿瘤通过改变细胞外基质(ECM)通过Serpin B2表达(一种纤溶酶原的抑制剂)的缺失而增加降解激活系统。间质分泌的癌相关成纤维细胞(CAFs)和间充质干细胞(MSCs)通过激活cxc -趋化因子，促进对EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药的因素。受体4 (CXCR4)， IL-6受体(IL-6R)，肝细胞生长因子受体(MET)， AXL受体酪氨酸激酶(AXL)和改变生长factor-β受体(TGFβR),进而促进EMT细胞通过MAPK和jaka - stat通路存活，通过BCL-2活性抑制凋亡。免疫细胞内TME，包括肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)和T细胞，产生影响不同通路的因素，包括MAPK、PI3K、 YAP1、TGFβ, NF-κB,WNT和RAS途径。
TKI治疗后肿瘤细胞程序性死亡1配体1 (PDL1)表达上调TAMs表达抗炎细胞因子也可能通过抑制产生免疫抑制T细胞介导的抗肿瘤细胞毒性。最后,暴露于低氧时间可以激活低氧诱导因子1α(HIF1α)在肿瘤细胞,导致自分泌信号通过转变增长factor-α(TGFα),促进TKI阻力。刺激血管新生的血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子1 (IGF1)，能促进干细胞样特性(干性)。
▲上图中间就是一个癌细胞，癌细胞周围就是各类免疫（T和巨噬细胞）和基质细胞（成纤维和髓源性细胞、EMT），如果你实在看的辛苦，就简单理解为：1)肿瘤细胞分泌各类细胞趋化因子招募肿瘤微环境各类细胞聚集在周围并叛变为肿瘤帮手，另外也高表达PD-L1抑制T杀伤性细胞以及实现内部肿瘤信号传导通路激活-----2)被肿瘤招募的各类基质细胞（成纤维、髓源细胞、EMT）和免疫细胞（T细胞和巨噬细胞等）分泌各类生长和趋化因子-----3）激活癌细胞基因信号传导通路和EMT转化-----4）实现癌细胞原来通路、旁路、下游信号传导通路再度激活（异质性，克隆或新增基因力量渐增）以及血管新增和转移-----5）对正在使用的靶向药具备抵抗性-----6）最终导致靶向药（以及免疫抑制剂和放化疗药物）耐药。
针对肿瘤微环境的改善，PD1/PD-L1抑制剂和抗血管生成药（如贝伐单抗）在肺癌领域逐渐取得一定的效果（见前文《PD1之战：肺癌EGFR基因突变的愁（下）》），但很显然，这远远不够，肺癌的肿瘤微环境过于复杂，抵抗药物耐药因素太多，除非能让大部分晚期肺癌患者轻易取得至少5年~10年例如格列卫在白血病领域中那样的成绩，但很显然，肺癌过于复杂和强大的肿瘤微环境和血癌（白血病）肿瘤微环境完全不在一个级别上。
针对晚期肺癌患者，草根的靶向轮换系统中不得不纳入了其它改善肿瘤微环境的武器，可以统称为肿瘤卫士。譬如针对微环境中炎性介质改善的高浓度VC、针对激活巨噬细胞的巨噬细胞激活因子、针对肿瘤细胞代谢改善的辅助类药物等，这一切均为肿瘤微环境抵抗能力（肿瘤微环境进化改善层面）和药物长期抑制能力（肿瘤细胞基因变异层面）之间取得平衡，取得平衡的重点仍然在：改善，而不是竭尽一切力量去打压和杀伤。
针对肺癌晚期患者的抗癌战略，从5年前单一的靶向轮换深度应用探索再到今天的：靶向轮换系统 + 肿瘤微环境改善 的联合，草根早在5年前就开始了实战探索和思考。今天的靶向轮换联合肿瘤微环境“改善”而不是“打压”的思路，也将区别于抗癌实战中对药物应用上的差异，这个思路也将决定未来“后靶向时代（所有靶向耐药）”的突破方向，也真正达到我们的目标：与癌和平相处，长期高质量生存。
结束语
END
人类不可能停止对未知探索的脚步，新药会层出不穷，RD（研发）与Application(应用)之间的距离会逐渐缩小，当你看到这些肺癌晚期患者勇敢自救、勇敢求生、勇敢克服生活中的磨难和挑战命运考验之时，你才能懂得这些草根的决心和伟大，你始终会相信：前方无论多少道门层层阻碍，迟早会被人类的智慧打开，治愈那天定会到来。到那时，肿瘤的早期、中期、晚期的概念将会消失殆尽，肿瘤医学概念和治疗方式会出现翻天覆地的变化，实现医学上的彻底治愈癌症的“登月计划”不会再是一个非现实的梦想。而四年一剑，算是对靶向轮换不断更新完善的一个总结和交代，感谢过往和今天所有为靶向轮换+肿瘤微环境改善方法付出的草根战友和不断开发新药的顶尖医药研发人员和医疗工作者，尤其那些勇敢无畏的肺癌草根抗癌战士，因为你们的实战探索和过去无畏的自救尝试，才让今天更多的肺癌晚期草根病患继续更好的受益、运筹帷幄的面对困难、轻松抗癌、高质量坦坦荡荡的生活、享受着生命的美和爱、更懂得珍惜眼前人、当前事，洞悉生命的真谛！
如果你一定要我给个关于什么是最好的晚期肺癌抗癌方法之类的答案，我一定会回答：
“在晚期肺癌领域，以靶向轮换体系为主轴 + 肿瘤微环境改善 的综合治疗方法，是我目前为止见过晚期肺癌草根患者受益最广的方法，没有之一”。