调整肠道菌群有望治愈儿童自闭症
有这样一群孩子，他们生活在自己的世界中，对外界不闻不问，像天上的星星一般，在黑暗的夜空中孤独闪烁。他们被称为“来自星星的孩子”，医学上称为自闭症或孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）。
对自闭症的研究始于20世纪40年代，但至今仍未能确定病因。据研究报道，遗传因素、环境因素、母亲孕期感染都有可能导致自闭症。
近年来，肠脑轴概念的提出，为自闭症的研究开辟了一个新的方向。
随着研究的深入，越来越多的研究证据表明肠道菌群确实与自闭症存在关联：自闭症患者与健康人群的肠道菌群多样性及组成存在差异；移植了自闭症患者肠道菌群的无菌小鼠也会表现出自闭症相关症状。
但是肠-脑之间的作用机制尚未阐明，肠道菌群与自闭症之间的关系仍待研究。
来自香港理工大学和香港中文大学的研究人员在《Gut》杂志上发表了一篇论文，《Underdevelopment of the gut microbiota and bacteria species as non-invasive markers of prediction in children with autism spectrum disorder》。
图 | gut.bmj.com
这是目前国内最大规模的基于宏基因组的自闭症儿童肠道菌群队列研究。
研究人员比较了自闭症儿童与健康儿童在肠道菌群组成与代谢途径方面的差异，发现了新的微生物标志物，同时证明了自闭症儿童在肠道菌群发育程度方面存在滞后的现象。
图 | 研究队列
研究招募了64位3-6岁且诊断为自闭症的学龄前儿童，另有64位年龄与性别相匹配的儿童作为对照组（TD）。对每位儿童采集了粪便样本进行宏基因组测序，同时通过调查问卷的方式收集了身体指标、饮食习惯以及活动记录等信息。
图 | 年龄、自闭症与BMI是与肠道菌群相关性最高的三个指标
研究人员首先比较了一系列宿主因素与肠道菌群的相关性。结果显示，年龄、自闭症以及身体质量指数（BMI）与肠道菌群的组成显著相关。他们还指出，在本研究中饮食与肠道菌群的组成并无关联性。
图 | 自闭症组与对照组组肠道菌群比较
自闭症儿童的肠菌丰富度要高于对照组，两组的肠菌组成也表现出了显著差异。
通过种水平的分析，研究人员找出了5个差异菌，在自闭症组中富集，分别为 Alistipes indistinctus，candidate division_TM7_isolate_TM7c，Streptococcus cristatus， Eubacterium limosum，Streptococcus oligofermentans。以这5种菌作为标志物建立的预测模型验证准确率为76.2%，有望开发为自闭症非侵入式筛查方法。
图 | 肠道菌群相互作用网络
在肠道菌群生态网络方面，研究人员发现对照组中，乳酸杆菌属（Lactobacillus）在细菌相互作用中表现出关键和核心的作用。
而在自闭症组中起主导作用的则是拟杆菌（Bacteroidetes），同时有几种梭状芽胞杆菌（Clostridium）彼此密切互动，形成一个小群落。
其次，在自闭症组中，卟啉单胞菌（Porphyromonas）的相关度较高，这个菌属与神经退行性疾病的发展有关。
图 | 神经递质生物合成相关通路丰度比较
肠道菌群基因水平的分析结果显示，自闭症儿童肠道菌群中与神经递质生物合成相关的途径显著减少，包括分支酸、色氨酸以及甘氨酸等。
神经递质使信号能够通过突触传递到神经细胞，而神经细胞的突触功能障碍被认为是自闭症的一个病理生理学原因，这也预示着肠道菌群在自闭症中的作用可能与氨基酸代谢相关。
图 | 26个与年龄相关的细菌
年龄是与儿童肠道菌群组成最相关的因素，研究人员假设随着生理年龄的增长，儿童的肠道菌群也会表现出一定的“发育”趋势。对对照组肠菌数据进行分析后，研究人员找出了26个与年龄相关的菌株。
图 | 肠道菌群发育预测模型
随后，根据这26株菌的丰度，研究人员建立了基于生理年龄与“肠菌年龄”的发育预测模型。假定对照组组的曲线是正常儿童的肠道菌群发育趋势，那么自闭症儿童的曲线则更为平缓，预示着自闭症儿童的肠道菌群发育存在异常，比同龄正常儿童要滞后。
自闭症的诊断目前仍是较为困难的，没有明确的医学测试和诊断标准。
本研究中发现的5个差异菌，有望开发为自闭症非侵入性诊断的生物标志物，研究人员目前也正在测试一种基于PCR的诊断工具，计划在更大的队列中评估这些标志物。
同时提出的肠道菌群发育程度的概念，可以提供一种微生物层面上的测量指标，作为对健康或疾病状态进行分类的一种方式，提供疾病发生、进展和治疗的新见解。
目前，因自闭症的病因尚不明确，也无特效药可用，治疗方法以干预疗法为主，药物治疗为辅。肠脑轴的提出为自闭症的治疗与干预提供了一种新的思路。
已有多项研究结果表明益生元、益生菌配合饮食干预，在改善自闭症儿童胃肠道状况的同时，还可以一定程度上缓解自闭症症状。肠菌移植也能起到同样的作用，且具有长效性。
多家公司目前也正在尝试以肠道菌群为切入点，开发治疗自闭症的新药物或疗法。
美国生物科技公司 Nova Mentis Life Science Corp发起了一项代号为NM-101的ASD患者肠道菌群研究项目，招募ASD患者与健康人，比较两者肠道菌群的差异情况，通过区分亚型来提高自闭症的诊断结果，为其候选药物PILZ 1013的I期临床试验设计和实施提供支持。
生物技术公司 Axial Biotherapeutics开发的自闭症脑-肠轴候选药物AB-2004目前正在临床试验阶段，其作用靶点为几种关键神经活性肠道菌群代谢产物，1b/2a期临床试验结果显示试验达到了安全性、耐受性和依从性的主要终点。
相信在将来，肠脑轴的研究成果，可以为这些“来自星星的孩子”的世界带去一些光亮。
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