可治性罕见病-生物素酶缺乏症

一、疾病概述

生物素酶缺乏症(biotinidase deficiency)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，发病率约为 1 ：60 000。生物素( biotin)又称维生素H、维生素B7，是一种重要的水溶性维生素，广泛存在于天然食 物中，需在肠道中经过生物素酶的作用生成游离的生物素才能参与蛋白质、脂肪和糖类（碳水化合物）三大营养物质的代谢。生物素酶基因(BTD)突变引起生物素酶功能缺失或水平降低^[1，2]。BTD基因位于 3p25，有4个长度分别为79 bp、265 bp、150 bp和1502 bp的外显子[3]。至今已经发现21种不同的突变导致生物素酶缺乏。

二、临床特征

主要表现为皮肤、毛发和神经系统损害，癫痫发作是最常见的首发症状。其他临床表现有惊厥、肌张力低下、共济失调、发育迟缓、视神经萎缩和神经性耳聋。急性发作时可发生酮症酸中毒、低血糖和有机酸尿等代谢异常。若得不到及时治疗常导致昏迷和死亡。迟发性生物素酶缺乏症可于成年后起病，甚至不出现症状^[4]。

三、诊断

尿液有机酸和血浆酰基肉碱谱分析可出现特征性的有机酸和血浆酰基肉碱，确诊需依赖生物素酶活性测定或基因分析^[5，6]。

四、鉴别诊断

1、生物素缺乏

长期营荞不良或特殊饮食的患者可能出现生物素缺乏，表现为毛发、指甲和皮肤损害，严重时引起食欲缺乏、四肢无力、共济失调、瘫痪、视听功能下降等神经精神损害。部分慢性胃肠道疾病，如短肠综合征、肠道外营养等，可导致生物素吸收障碍。采用特殊饮食治疗的某些遗传代谢病，如苯丙酮尿症、丙酸血症等，若饮食配方中没有添加生物素，也可能出现生物素缺乏^[7，8]。

2、丙酸血症

丙酸血症患者尿液有机酸分析除3-羟基丙酸显著增高外，还伴有3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼 酸增高，但血液丙酰肉碱显著增高，生物素酶活性正常，可通过对丙酰辅酶A羧化酶基因进行突变分析来鉴别。

五、治疗

1、生物素治疗

需终身给予治疗剂量的生物素，多首先采用肌内注射，然后改为口服。剂量为5～40 mg/d，需根据病因及病情酌情调整^[8.9]。目前的治疗方法常采用每天口服5～10 mg的生物素，最快可以在45min增加生物素依赖的羧化酶活性，显著改善临床和生化结果，尿液中的异常代谢产物一般可

于数日后消失。部分患者可能遗留神经系统后遗症，如感音神经性耳聋、视觉通路缺陷、共济失调 和智力落后等。

2、支持及对症治疗

病情稳定的生物素酶缺乏症患儿一般不需要进行饮食限制。但对于合并代谢性酸中毒或高氨血症的重症患儿，则需要限制蛋白质入量，补充葡萄糖，纠正酸中毒，待病情好转后再恢复正常饮食。轻度视神经萎缩患儿可佩戴矫正眼镜，听力障碍患儿应配备助听器，合并癫痫的患儿需抗癫痫治疗。

六、典型病例

患儿，男，3岁6个月，来自湖北黄石，因“乏力1年余，加重10天”就诊。患儿于1年前无明显诱因出现乏力，表现为走路不稳，摇摆步态，快跑时易摔倒，爬楼梯时需扶墙或栏杆，曾给予口服药物治疗（具体不详），症状稍缓解。10天前，患儿“感冒”后，乏力明显加重。患儿系GIP1足月儿，否认窒息抢救史， 主生时体重为2.9 kg。否认家族遗传代谢病史，1个月前于当地医院诊断为“毛发红糠疹”。体检：T36.8℃．P100次／分，R26次／分，体重12.5 kg，神清，面容无特殊，营养中等，头顶毛发稀疏，见红色糠 样皮疹，手足部蜕皮，四肢活动可，肌力基本正常，肌张力减弱，未见腓肠肌肥大，Gower征阴性。辅助检查：肌电图检查提示肌源性损害可能。头颅MRI平扫：中脑导水管周围、中脑被盖、脑桥背侧及延髓周边可见小片状T2 flair高信号灶，考虑遗传代谢性疾病可能。皮疹病理学检查呈银屑病样皮炎改变， 不排除毛发红糠疹。尿有机酸分析检出大量a -酮戊二酸、中一大量三氯醋酸、3-羟基异戊酸。血酰基肉

碱检查提示丙酰肉碱、3-羟基异戊酰肉碱浓度增高。拟诊为生物素酶缺乏症，测定患儿白细胞内生物 素酶活性，发现其较正常儿童减低。

根据患儿典型的临床表现、生化检查以及生物素酶活性测定结果，确诊该患儿为生物素酶缺乏症。患儿无进行性肌萎缩病史．腓肠肌未见肥大，血清肌酶不高，行肌活检和基因分析排除肌营养不良。尿有机酸分析及血酰基肉碱检查可排除代谢性肌病。

治疗及其转归：给予患儿生物素5 mg，口服，1天2次；维生素Bl 5 mg，口服，1天2次；维生素B6 ：10mg．口服，1天2次；甲钴胺0.25 mg，口服，l天2次，患儿乏力症状较前明显改善，头发仍偏少，皮疹范围较前有所缩小。出院后6个月电话随访无再次发作。