双相障碍共病酒精依赖，如何治疗？「临床研究」

双相障碍（BD）和酒精使用障碍（AUD）经常存在共病的情况，这会增加患者不良预后的风险，包括住院和自杀等。许多相关试验研究也确定了有希望的干预措施，比如纳曲酮和阿坎酸。其他药物，包括抗精神病药阿立哌唑，心境稳定剂（包括拉莫三嗪、锂盐和双丙戊酸），抗癫痫药托吡酯也有一定的疗效。研究一关键点

1、双丙戊酸钠已经被证实治疗双相情感障碍和酒精使用障碍的疗效；2、酒精使用障碍药物、抗精神病药和抗癫痫药具有治疗BD和AUD的混合证据；3、喹硫平尚未证明可以减少BD和AUD共病患者的酒精使用。双相障碍（BD）和酒精使用障碍（AUD）都是常见的精神疾病，根据DSM-5诊断标准，双相I型障碍的12个月患病率为1.5%，终生患病率为2.1%。双相障碍的发病率没有性别差异，但是与种族有一定相关。对于双相II型障碍，虽然其预估的终生患病率达3-5%，但DSM-IV报道的终生发病率为0.5%。酒精使用障碍比双相更为常见，12个月的患病率估计为13.9%，终生发病率高达29.1%。双相障碍和酒精使用障碍共病的情况非常普遍，德国一项研究发现大约1/4的双相患者具有酒精使用障碍，流行病学也进一步证实了这些临床观察。尽管双相和酒精使用障碍的共病率非常高，但相关的药物治疗研究却较少。在PubMed搜索“酒精、双相、药物治疗”，获得了930项结果。评估治疗潜力的药物包括：阿坎酸（GABA受体激动药，戒酒药）、阿立哌唑、淫羊藿苷、拉莫三嗪、纳曲酮、喹硫平、托吡酯和双丙戊酸钠。具有至少一个随机安慰剂对照试验的药物包括阿坎酸、纳曲酮、喹硫平和双丙戊酸钠。抗精神病药物是研究最多的一类药物。在3项对照试验中，喹硫平在减少共病患者饮酒方面优于安慰剂；在心境调查结果中，一份报告显示喹硫平能减轻患者抑郁症状，另外两项研究没有显示出差异。喹硫平治疗BD和AUD共病的结果不一，但负面结果较多，大多数随机对照试验不支持喹硫平作为BD和AUD共病的有效治疗药物。自2002年以来，美国精神病学协会治疗双相障碍的指导标准尚未完全更新，美国心理协会于2005年发布了相关指南，但没有双相和酒精使用障碍共病治疗的建议。精神药理学协会（BAP）和加拿大药物滥用治疗指南为BD和AUD共病提供了有限的建议，前者建议使用狭义的循证方法，而加拿大指南建议采取各种各种的治疗策略，包括未发表的文献数据等。下表汇总提供了适用的指南建议（指南推荐治疗）及其在治疗中的地位，以及基于目前文献综述（循证治疗）的建议。表  双相障碍和酒精使用障碍共病的治疗循证治疗方案指南推荐一线药物锂盐 丙戊酸纳曲酮加入到常规治疗中治疗情绪症状锂盐（青少年）如果服用锂盐，添加丙戊酸服用纳曲酮来降低酒精消耗二线药物无拉莫三嗪单药或添加治疗丙戊酸单药或添加治疗添加双硫仑如果纳曲酮不能有效帮助患者戒酒，则换用阿坎酸三线药物无添加加巴喷丁添加托吡酯锂盐如果阿坎酸和纳曲酮戒酒无效，可以考虑双硫仑证据不足的药物阿坎酸无阿立哌唑加巴喷丁淫羊藿苷拉莫三嗪纳曲酮托吡酯双硫仑不建议药物喹硫平单药或添加治疗喹硫平单药或添加治疗双相障碍和酒精使用障碍共病对临床医生提出了巨大的挑战，也成为患者生活质量的重大负担。共病的患者在几个方面与酒精使用障碍患者不同，包括躁狂和混合特征，以及更大的冲动性和更严重的抑郁症状。精神症状与其他药物滥用障碍的高并发症也使得双相与酒精滥用障碍的治疗过程更加复杂。新的治疗目标，包括冲动性和情绪改善，以及老年治疗的挑战，比如依从性或耐受性差等，都迫切需要进一步的相关研究。对这一类患者的有效干预可能在于全面改善情绪症状和酒精滥用问题，鼓励患者多与临床医生交流，提高治疗的依从性。研究二为探讨非典型抗精神病药针对双相障碍共病物质使用障碍（SUD），尤其是酒精、大麻及可卡因的疗效及安全性，来自意大利的一组研究者开展了一项系统综述，文章发表于Clin Neuropharm.上。研究者从235项研究题录中筛选出10项符合条件的研究，并对其进行了定性分析。这10项研究发表于2002至2017年间，包括4项随机双盲对照研究（3项安慰剂对照，1项活性药物对照）、4项开放标签研究及2项观察性研究（1项前瞻性，1项回顾性）。其中，8项研究所纳入的均为双相障碍共病SUD患者；另两项研究中，一些未共病SUD的双相障碍患者也被纳入。969名患者中，共病SUD者为793人；所使用的抗精神病药包括喹硫平（n=337）、阿塞那平（n=119）、奥氮平（n=80）、利培酮（n=62）、阿立哌唑（n=48）。总体而言，上述非典型抗精神病药的耐受性一般较好，因副作用停药的受试者比例在0-23.9%之间。疗效方面，非典型抗精神病药可有效改善患者的急性期心境症状，但针对SUD相关症状的疗效仅体现在缺乏安慰剂对照的研究中。6项研究对喹硫平进行了探讨。3项安慰剂对照研究中，几乎所有受试者均共病酒精使用障碍。就改善抑郁而言，三项研究分别显示喹硫平与安慰剂无显著差异、呈现优于安慰剂的趋势、显著优于安慰剂但幅度很小；所有研究均未发现喹硫平针对饮酒模式的改善效应。喹硫平与活性对照利培酮进行比较时，两种药物在改善心境症状及减少药物使用/渴求方面同等有效。2项开放标签研究中，喹硫平均可显著改善心境症状及渴求。Brown等开展的开放标签研究中，相比于患者之前使用的非典型抗精神病药，阿立哌唑可显著改善心境及药物渴求症状。另一项针对阿塞那平的开放标签研究显示，相比于未共病SUD者，共病SUD的双相障碍患者精神症状改善更差。Sani等评估了80名双相障碍 I 型躁狂/混合发作住院患者，其中40人共病SUD，40人未共病SUD，使用奥氮平5-20mg/d作为联合治疗。研究结束时，两组患者的心境症状均有所改善，近一半实现了完全缓解，而SUD组受试者的药物渴求及使用也显著改善。Albanese及Suh开展的研究共纳入了16名共病卡可因使用障碍的男性患者，超过80%的受试者的渴求症状在利培酮治疗后得以改善。参考文献1.Naglich A, Adinoff B,Brown E S. Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder with Comorbid AlcoholUse Disorder[J]. CNS Drugs, 1-10.2.Sepede G, Lorusso M, Spano MC, et al. Efficacy and Safety of Atypical Antipsychotics in Bipolar Disorder With Comorbid Substance Dependence: A Systematic Review. Clin Neuropharmacol. 2018 Sep/Oct;41(5):181-191.