血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤一例及文献学习
【病例提供者】
徐天时，南京梅山医院
【主编】
王蓉、王琰和王慧，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心
【总审】
张建富，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心
【秘书】
张姝，苏州大学附属独墅湖医院 检验科
郑潇寒*，南京医科大学附属脑科医院，南京脑科医院 检验科
通过血液科实验室全体老师的共同努力，江苏省人民医院血液实验室升格为江苏省人民医院血液病理诊断中心，可喜可贺！
前言
1. 每个细胞均为富含生命的个体，读懂它，你将收益无穷。读不懂，它“坑”的就是你。
2. 细胞形态千变万化，临床也千变万化，只有你想不到的，没有它不敢变化的。要以不变应万变的心态，不惊、不慌和不乱，才能立于不败之地。
3. 脑中无病，便无病。即脑中要有各种血液系统疾病的临床表现、体格检查及实验室检查、细胞形态特征、诊断与鉴别诊断标准等，你才能给出精准诊断。这要靠不断学习和积累，不要发出书到用时方恨少的感叹!
张建富
2021-1-8于江苏南京
一般资料及病史
一般资料：
患者刘某某，男性，年龄47岁
现病史：
发现颈部肿块2月
体格检查：
2月前无意间发现左侧颈部颌下一肿块，3 × 2.0 cm，表面无红肿，无压痛，无发热。脾大，四肢出现散在水泡，并伴有双下肢紫斑。
一般实验室检查
一、血常规：
白细胞总数增高，分类以中性粒细胞为主，轻度贫血（正细胞正色素），血小板正常。
二、生化检查
白蛋白减低，球蛋白增高，尿素轻度增高，钙低磷高。
三、免疫球蛋白相关检查：
IgG和IgA升高
免疫固定电泳结果阴性，未见单克隆条带。
四、其他检查
EBV-DNA病毒拷贝数超过正常参考值，提示有病毒感染。
外周血细胞形态学检查
↑可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞样淋巴细胞
↑ 均可见浆细胞样淋巴细胞
思考：
涂片可见类似浆细胞样的异形细胞，部分细胞幼稚感明显，形态上倾向浆细胞或者浆细胞样淋巴细胞。该类细胞浆样异型淋巴细胞？浆细胞？淋巴瘤？
骨髓检查
一、细胞形态学
（一）低倍镜
骨髓增生活跃
（二）油镜
有核细胞增生活跃，易见浆样异形淋巴细胞，形态同外周血。
（三）报告
思考：
外周血和骨髓中的这类异常细胞可见于：
1、病毒感染
2、反应性浆细胞增高
3、浆细胞病
4、LPD等
二、免疫分型
T细胞未见明显异常。
三、分子生物学
TCR重排为弱阳性
IGH重排为弱阳性
思考：
TCR β重排检测阳性提示T细胞单克隆异常增生；IGH基因重检测排阳性，提示B细胞单克隆异常增生。
该患者TCR、IGH重排都是弱阳性，是否真的单克隆增生？
其他部位检查
胸腔积液：
一、形态学
可见大量浆样淋巴细胞及浆细胞，建议免疫分型。
二、免疫分型
浆细胞占42.35%，表达CD38，CD138，CD27，CD19，CD45，这群浆细胞抗原未见异常表达，轻链未检出，说明没有异常克隆的浆细胞。
三、分子生物学
TCR、IGH重排检测是阴性的，提示无T细胞、B细胞的单克隆异常增生。
皮肤水泡穿刺液
一、形态学
可见大量中性分叶、嗜酸性及嗜碱性粒细胞
二、免疫分型
该报告提示：标本中T淋巴细胞占24.6%，CD4/CD8比例极度倒置，CD8+T细胞表达:CD3+CD8+CD5dim-med。说明T细胞淋巴瘤相关疾病，表达的抗原都是T淋巴细胞白血病及淋巴瘤的免疫分型。
三、分子生物学
TCR β重排检测弱阳性提示可能存在T细胞的单克隆异常增生；
IGH重排检测阴性提示未见B细胞的单克隆异常增生。
诊断与分析
一、淋巴结活检
本例符合血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）免疫表型改变。
组织病理学最终确诊为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）。
骨髓组织活检在AITL骨髓侵犯的诊断中具有较高的敏感性，对瘤细胞的数量及侵犯模式进行准确的评估。
二、案例分析
1. 骨髓、胸水中，形态上类似浆样淋巴细胞，经免疫分型证明为浆细胞，且为正常克隆，即为反应性增多，而非浆样淋巴细胞。
2. 这群浆细胞，免疫分型未见明显异常，而分子生物学提示该群浆细胞具有克隆性。
3. 骨髓的免疫分型未发现异常的T淋巴细胞，但是TCR β重排检测出弱阳性，说明骨髓里存在着极少量的肿瘤性质T细胞。
综上所述，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，骨髓中可能存在极少量的单克隆的T淋巴瘤细胞，骨髓常规无法检出，但外周血和骨髓中可易见浆细胞，即反应性的浆细胞（该类浆细胞也具有克隆性）。
文献学习
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）
是一种外周T细胞淋巴瘤（PTCL），占PTCL的15%-20%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%-2%，其特点为T细胞异常增生伴有明显的高内皮血管和滤泡树突状细胞的增生
一、临床表现
AITL主要发生于老年人，临床表现为发热、多汗、体重减轻、广泛淋巴结肿大、皮疹、多克隆高丙种球蛋白血症、外周血嗜酸性粒细胞增多和自身免疫性溶血性贫血。
二、实验室检查
通常显示该病存在免疫介导性或其他类型的贫血、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞减少、免疫介导性血小板减少、直接Coombs试验阳性、补体减少、血清乳酸脱氢酶含量增高和高丙种球蛋白血症。肿瘤细胞分泌的白细胞介素-6可引起浆细胞增生相关的症状。
三、免疫分型
通常显示CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD43和CD45的表达。相对于正常的T细胞，泛T细胞标志物（CD2、CD3、CD5、CD7)的表达可能减少或消失。 AITL 尽管是一种 T 细胞淋巴瘤，受累淋巴结中总是出现 B 细胞或浆细胞增生。透明样细胞是肿瘤细胞，具有外周 T 细胞特性，除表达一般 T 相关标志物外，同时表达辅助性 T 细胞 CD4，以及生发中心 T 细胞表达的 CD10，BCL6 及 CXCL13 等,其中 CXCL-13（是一种趋化因子配体，在B细胞归入到淋巴滤泡中起作用。活化的生发中心辅助T细胞呈高水平表达） 100% 表达,为目前 AITL 相对特异指标。
四、遗传学分析
可能显示＋3、＋5、＋18、＋19、X染色体的增加，del(7)、del(20q)和T细胞受体基因的重排。
五、组织病理学检查
是确诊本病的依据。本病的特点为淋巴结或受累组织的正常结构破坏，淋巴结结构部分消失，滤泡退化。小至中等大小异型T淋巴细胞弥漫性浸润副皮质区，背景可见嗜酸粒细胞、免疫母细胞、组织细胞、R-S细胞浸润，大量分支状内皮静脉增生。高内皮小浆细胞、免疫母细胞、组织细胞、R-S细胞等浸润，大量分支状内皮静脉增生。高内皮小静脉和滤泡树突状细胞围绕血管分布增生是本病较为特征性的病理改变。
六、EBV与AITL的关系
大多数AITL病例中可检测到EB病毒阳性的细胞。目前已经明确，这些EB病毒感染的细胞为B细胞而非肿瘤性T细胞。
EB病毒感染在AITL的形成中起了一定的作用。通过细胞因子、化学因子和膜受体的调节，EB病毒感染可能形成了有利于肿瘤进展的微环境。
组织标本中高EB病毒负荷与组织学进展有关，而且约半数标本检测到人疱疹病6B(HHV6B)感染。
EB病毒和AITL中B细胞的克隆性增生密切相关；部分AITL患者甚至发生了EB病毒感染的弥漫性大B细胞淋巴瘤。
我们遇到的这个案例确实有EBV感染的证据（EBV DNA偏高）。
七、鉴别诊断
（一）多发性骨髓瘤
临床表现: CRAB症状，且易感染。
血象: 中到重度贫血，常为正细胞正色素性贫血，红细胞呈缗钱状。白细胞和血小板正常或轻度减低。
骨髓: 多呈增生性骨髓象，浆细胞异常增生，骨髓瘤细胞占有核细胞数的15%以上。
血清和尿液M蛋白检测: 明显高于正常参范围。
（二）淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症
临床表现：贫血、乏力、出血、脾肿大，肝、淋巴结也可肿大，还可以有感染、雷诺现象、高黏滞综合征、神经系统症状、视力下降，肾功能损害等。
血象：正细胞正色性贫血，红细胞呈缗钱状排列。白细胞和血小板计数正常或轻度减低。
骨髓：骨髓穿刺常常”干抽“，有核细胞增生活跃，常见淋巴样浆细胞、淋巴细胞、浆细胞增多。骨髓病理见弥漫型或结节型淋巴样细胞浸润。
免疫表型：sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+、CD25+、CD27+等；
此外，MYD88 L265P突变在WM中的发生率很高，是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但属于非特异性诊断指标。
总结
1.本病例是一个血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，浸润了骨髓，骨髓中有极少量的单克隆的T淋巴瘤细胞，伴有外周血和骨髓反应性的浆细胞（该类浆细胞具有克隆性）增多。
2.临床上遇到中老年患者外周血和骨髓中易见浆样细胞，当然应想到该类细胞是病毒感染引起的异型淋巴细胞，比如流行性出血热等。亦应想到该类细胞为浆样淋巴瘤，以及为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤引起的反应性浆细胞增多。
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[7] 卢兴国，叶向军，徐根波.骨髓细胞与组织病理诊断学[M].北京:人民卫生出版社，2020
病例提供者
徐天时，女，检验技师，毕业于解放军白求恩军医学院医学检验技术专业，本科学历，现就职于南京梅山医院检验科。2021年3月起在江苏省人民医院血液病理诊断中心进修学习骨髓细胞形态学诊断。进修期间系统学习了血液系统疾病的临床表现、细胞形态学诊断及鉴别诊断，熟悉血液系统疾病的诊断与鉴别的新进展。掌握了各种血液系统疾病的免疫分型特征、细胞遗传学和分子生物学特征及其临床意义。主要研究方向：骨髓细胞形态。
王蓉 ，女，副主任技师。2006年7月毕业于江苏大学医学检验专业，2006年8月至今在江苏省人民医院血液病理诊断中心工作。2007年7月到江苏省血液病研究所研修三个月，系统学习了染色体核型分析技术，荧光原位杂交技术。2011年8月到中国医学科学院血液病研究所，天津血液病医院研修骨髓病理诊断技术，熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。2015年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术，掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断，尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。
王琰，男，主管技师，毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业。2012年至今于江苏省人民医院血液病理诊断中心从事血液病诊断工作，学习并熟练掌握流式检测与分子检测，现致力于细胞形态学分析，擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。
王慧，女，检验技师，2014年苏州大学医学检验专业毕业。2014年8月至今就职于江苏省人民医院血液病理诊断中心，先后在免疫分型诊断学组、细胞遗传诊断学组、分子生物学诊断学组和细胞形态学诊断学组轮转学习。熟练掌握急性和慢性白血病的MICM诊断及鉴别诊断标准，熟练掌握了常见血液系统疾病诊断的基本理论和操作规范。尤其对流式细胞仪在LPD的诊断和分型的应用及临床意义等方面有独到见解。
秘书
郑潇寒，男，检验技师。2014年毕业于江苏大学京江学院医学检验专业，就职于南京脑科医院检验科 。具有一定的血液学理论水平，参加多次血液病与形态学竞赛并数次获奖。
细胞形态学习必有收获
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