结节性硬化症3例
病例1，男，34岁。主因间断抽搐25年，加重1年于2015年1月26日入院。患者于25年前睡觉时突然出现意识丧失，全身肌肉痉挛，双手不自主指划，口吐白沫，牙关紧咬，双眼向一侧凝视，症状约持续5~10min缓解，有时大小便失禁，约半小时后意识恢复，伴有全身无力，不能回忆起发病时的情况，于当地诊所行背部“埋线”及药物治疗。此后曾间断发作抽搐，症状与前类似，于7年前就诊于某院，查头颅MRI回报考虑脑囊虫病。查血尿便常规、生化全项、脑脊液生化常规均正常，血脑脊液囊虫试验阴性。诊断：(1)脑囊虫病；(2)继发性癫痫(强直—阵挛发作)。给予抗癫痫、脱水、抗炎驱虫片综合治疗，症状好转出院。出院后仍坚持口服丙戊酸钠，症状控制不佳。4年前再次发作癫痫，频率较前频繁，查头颅CT及MRI提示颅内多发结节，考虑结节硬化。诊断：(1)结节性硬化；(2)继发性癫痫。给予抗癫痫治疗，症状好转出院。近1年症状发作频繁，1年内发作3次，为进一步诊治入院。查体：颈后、腋下、大腿内侧可见多发乳头状突起，枕后部4cm×2cm肿物，神经系统查体：记忆力、计算力减退，定向力可，余未见异常。心肺腹(-)。辅助检查：血尿便常规、生化全项未见异常，同型半胱氨酸37μmol/L。头MRI(见图1)：双侧大脑半球皮层及皮层下可见多发条片状T2高信号影，T1WI未见明确显示。双侧侧脑室体部边缘不光整，似可见结节样突起，考虑结节性硬化。心脏彩超示三尖瓣少量反流。肾脏彩超未见异常。肝胆胰脾超声：肝内稍高回声结节(血管瘤?)肝内低回声结节(血管瘤?)。脑电图：未见到棘、尖波；脑地形图：δ、θ频段能量值增高，轻度异常脑地形图。诊断：(1)颅内多发结节、结节性硬化；(2)继发性癫痫；(3)脂肪瘤、皮脂腺瘤。给予抗癫痫药物治疗。
病例2，男，1岁。主因发作性点头9个月于2015年8月16日入院。患儿于9月前无明显诱因突然发病，发作表现为点头，成串发作，每串10~20下，每天发作3串左右，有时数天不发作，于近1个月来发作较前频繁，每天可发作2~3串，就诊于当地医院，头颅CT显示双侧脑室钙化斑；视频脑电图显示双顶枕、双中后颞较多棘慢波、尖慢波、多棘慢波发放；头颅磁共振显示脑内多发异常信号影，考虑结节性硬化可能，服用中药治疗，服药后无效，出现智力运动发育倒退，为进一步诊治入院。查体：躯干可见散在小片状牛奶咖啡样斑，智力运动发育落后，余神经系统查体未见异常。心肺腹(-)。阳性家族史：患儿父亲患“癫痫，面部皮脂腺瘤”，曾查头颅CT显示“侧脑室钙化斑”。辅助检查：血、生化全项未见明显异常。视频脑电示间歇期：(1)双侧颞区(M1、T4、T3、T5、M2、T6)、右颞(T4、T6)可见大量高波幅棘慢波同步或非同步发放；(2)少量广泛性高波幅多棘慢波短程爆发。监测到清醒期4次痉挛发作，临床表现为点头伴双上肢屈曲；EEG为广泛性1.5~2.5Hz慢波复合低中波幅快波。诊断：(1)结节硬化症；(2)症状性癫痫。给予抗癫痫药物治疗。
病例3，男，14岁。主因脾气暴躁、打骂人10个月，情绪低落1周于2015年10月25日入院。患者10个月前无明显原因出现情绪容易不稳，烦躁易怒，脾气暴躁，易冲动，打骂父母，摔打东西，入睡难。1周前骨折后出现情绪低落，严重影响正常生活，入我院心理科。查体：鼻部及面颊部可见皮脂腺瘤呈蝶形分布，右额可见直径2cm左右圆形咖啡色样斑。躯干、四肢可见多处色素脱失斑及皮下结节。神经系统查体未见异常。心肺腹(-)。专科查体：情绪低落，情绪不稳，急躁易怒，面部表情紧张，理解力正常，思维逻辑可，未诱发幻觉妄想。自知力完整，定向力存在。既往12年前在北京某院诊断为结节性硬化症，1周前因肢体抽搐发作2次就诊，诊断为症状性癫痫，结节性硬化，口服丙戊酸钠缓释片治疗。家族中无类似疾病发生。辅助检查：血尿常规、生化、甲功未见异常。心率变异性分析：功能年龄21岁，较低的生理压力，较高的心理压力。植物神经功能测定：LF/HF：1.08。EPQ：未见明显异常。SAS：无焦虑症状。SDS：中至重度抑郁。头MRI+增强(见图2)符合结节性硬化表现。诊断：(1)脑器质性疾病所致的精神障碍；(2)结节性硬化；(3)症状性癫痫。给予心理疏导、镇静安神、抗癫痫、抗抑郁等对症治疗。
讨论
结节性硬化症(tuberoussclerosiscomplex，TSC)又称Bour-neville病，是临床上较少见的常染色体显性遗传神经皮肤征，其发病率为1/6000~1/10000，其中2/3的病例为散发型[1]，与种族、性别无关。最典型的临床症状为癫痫、智力低下和面部皮脂腺瘤，又被称作Vogt三联征，其发生率小于30%~40%。
在临床中，结节性硬化症通常累及多个系统，90%的患者均会发生癫痫，多数作为首发症状就诊，将近90%患者伴有皮肤损害，70%~90%有肾脏的异常，50%伴有视网膜错构瘤。在本文中讨论的3例患者虽入院主诉各不相同，但在患者的病程中均伴有癫痫的发作，发作类型主要有复杂部分发作、强直—阵挛发作、新生儿痉挛及肌阵挛发作等[2]，有的甚至表现为难治性癫痫。此外，3例患者均有典型的皮肤损害：例1主要表现为多发的皮脂腺瘤。例2主要为牛奶咖啡样斑。例3表现为皮脂腺瘤呈蝶形分布、圆形咖啡色样斑、色素脱失斑及皮下结节。以上均为特征性的皮损，有的患者还表现为甲床下的纤维瘤和鲨鱼皮斑等。另外，3例患者并无典型的Vogt三联征，各有特点，例1患者肝脏可能已受累伴有计算力下降，例2幼年期即起病，并且伴有智能的减退，例3患者的精神症状较突出。
图1头颅MRI：可见双侧大脑半球皮层及皮层下可见多发条片状T2WI及FLAIR高信号影(图A、C箭头所示)及双侧侧脑室体部边缘不光整，似可见结节样突起(图B箭头所示)。
目前关于结节性硬化症的诊断，多根据2012年国际结节性硬化症共识大会制定的诊疗指南，其中包括主要临床特征11项，次要特征9项，上述3例患者符合诊断标准，诊断明确。除此之外，随着影像学的发展，CT和MRI对于其诊断具有一定的价值，如CT发现颅内钙化灶及室管膜下结节(例2)，结合常染色体显性遗传家族史，可以确诊[3]。MRI多表现为皮质、皮质下、白质、室管膜下结节(例3，例1)，其中室管膜下结节是MRI诊断结节性硬化的特征性表现[4]。对室管膜下钙化结节的观察MRI不如CT，但对未钙化结节的显像要优于CT，主要表现为T1WI、T2WI等信号，两侧脑室壁呈波浪状，有小结节状病灶突入脑室内(见图3)。此外，相关基因的检测也用于本病的诊断。
图3典型的室管膜下结节：两侧脑室壁呈波浪状，有小结节状病灶突入脑室内
就目前来说，结节性硬化症缺乏特异性的治疗方法。本文介绍的3例患者也仅局限于控制癫痫发作，调节情绪改善智能等对症治疗，尚无满意方法，因此病情反复发作。近期，随着对结节性硬化症发病机制的进一步认识，发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂可改善疾病的预后。有研究显示，连续使用mTOR抑制剂———雷帕霉素和依维莫司1年可使结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞瘤(SEGA)患者的肿瘤体积分别缩小65%和55%，同样的，这些药物也可对抗结节性硬化症患者肾血管瘤、面部血管纤维瘤和肺的淋巴管肌瘤病[5]。伴随着这些令人兴奋的消息，雷帕霉素、依维莫司已成功地进入临床试验，开始治疗SEGA和肾血管瘤，改善与结节性硬化症相关的顽固性癫痫、神经认识表现和面部血管纤维瘤，并且得到许多欧美国家监管部门的批准[6]，为我国家TSC的治疗提供了新的思路。
总之，由于本病在临床中发病率尚低，易造成误诊漏诊，文中病例1就曾被诊断为脑囊虫病，因此对癫痫反复发作、有特殊皮损、多脏器损害的患者，应注意询问其家族史及CT/MRI的检查，高度注意本病的发生，一旦诊断明确，根据患者的自身条件，给予合适的治疗方案，包括药物及手术的治疗。
参考文献（略）