成人型神经元核内包涵体病2例临床及病理研究
神经元核内包涵体病 (neuronalintranuclear inclusion disease, NIID) 是一种慢性进展的神经系统退行性疾病,上世纪60～80年代Lindenberg、Sung等学者先后提出了NIID的诊断。
根据发病年龄该病分为婴儿型, 青少年型和成人型, 成年型则分为家族型和散发型。早期欧美国家的研究中, 通过尸检, 直肠、神经活检诊断的患者多数为婴儿期或青少年期起病, 以大脑皮层功能障碍和锥体外系症状为主要表现。
近10年来随着皮肤活体组织检查在NIID诊断中的价值被证实, 日本学者报道了60余例NIID患者, 多数为成年起病, 临床表现复杂多变,可出现痴呆、自主神经功能障碍、锥体外系病变、周围神经病、小脑受累、癫痫发作、精神行为异常等症状。
国内对该病的研究起步较晚, 经病理证实的成人型NIID国内仅有1例报道, 我们报道2例确诊患者, 并就其临床和病理特点进行初步探讨。
例1
女, 61岁。间断意识障碍, 伴发热、呕吐半年余;再发半个月。半年前患者高热后呼之不应, 抗感染治疗后体温正常、意识转清 (类似症状半个月内发生2次) , 病程中反复恶心、呕吐, 醒后自发言语少, 伴左侧口角流涎, 左上肢活动不利, 经过家中康复训练后, 可扶物行走。
半个月前患者恶心、呕吐2d, 呼之不应, 体温38℃, 血压99/69mmHg, 昏迷，双眼向右侧凝视, 双侧瞳孔等大等圆, 对光反射存在；右侧肢体疼痛刺激可躲避；双侧巴氏征阳性。再次抗感染治疗后, 患者体温正常, 查体神清, 言语少, 定向力差;眼位居中;左侧肢体肌力3级以上, 右侧肢体肌力4级。
既往高血压病史, 血压波动明显;时有恶心、呕吐, 行胃镜检查无异常;尿潴留, 泌尿系感染, 留置尿管；抑郁症, 常有畏惧、幻视症状。可疑阳性家族史。
血常规白细胞总数正常, 中性粒细胞百分比76.9%略高。腰穿脑脊液常规生化、病原学及自身免疫抗体谱、副肿瘤抗体谱未见异常、脑脊液14-3-3蛋白阴性。
2017年头颅MRI (图2A-D) :FLAIR序列双侧额顶颞枕叶及脑岛皮层下白质异常信号影, 右侧颞叶斑片状高信号;
弥散加权成像 (diffusion weighted imaging, DWI) 可见：双侧额、顶、颞叶沿皮髓质交界处高信号。
半年余后头颅MRI (图2E-H) :白质病变较前略加重, 右侧颞叶异常信号影变小;DWI可见额、顶及颞叶皮髓交界高信号。
头颈CTA示：头颈动脉硬化。
肌电图提示：多发周围神经病变。脑电图中度异常, 可见各导联弥漫持续中波幅1～1.5次/s的复形慢波。
患者胃管、尿管置管状态, 多次住院予抗感染 (细菌、病毒) ,补液、补钾、护胃、控制血压 (血压波动) 及营养支持治疗。
例2
女, 60岁。头晕伴恶心、呕吐2周。
2周前患者空腹时无明显诱因出现头晕, 头部昏沉, 伴恶心、呕吐, 呕吐物为胃内容物, 呕吐共6～7次, 与体位及活动无关, 加重及缓解方式不明, 无自身旋转感, 无肢体无力及抽搐, 无面部及肢体麻木, 无声音嘶哑, 无饮水呛咳及吞咽困难,无意识障碍, 无二便障碍。
于我院急查头颅CT示:“双侧基底节区、放射冠区、半卵圆中心多发脑梗塞;脑白质变性”；予“抗血小板、调脂、改善循环、止晕”等治疗, 后患者症状较前好转。
既往史:高血压病史;视网膜色素变性, 近1年视力下降较明显, 目前仅有光感。否认家族史。
查体:神清语利, 高级皮层功能正常;颅神经检查未见明显异常;四肢肌力5级, 双侧肌张力大致正常。双侧深、浅感觉对称存在。双侧腱反射减低, 双侧病理征阴性。双侧共济稳准, Romberg征阴性。腰穿脑脊液常规生化、病原学及自身免疫抗体谱、副肿瘤抗体谱未见异常。
头颅MRI (图2I-L, 封二):FLAIR序列双侧额顶颞及胼胝体压部白质异常信号影;
DWI可见双侧额、顶、颞叶沿皮髓质交界处高信号。
头颈CTA示双侧颈内动脉虹吸段钙化斑块, 右大脑中动脉M1段轻度狭窄。
肌电图示：周围神经病变。
入院期间予改善循环、补液、止晕及营养神经治疗。
2 病理检查方法
2 例患者的皮肤活检标本均经开放的活检手术方法获得, 活检部位为左小腿 (距外踝约10cm处) 。新鲜的皮肤活检标本分为2部分, 一部分经液氮冷却的异戊烷速冻,制成8μm冰冻切片, 行苏木精-伊红 (HE) 、刚果红染色, 及免疫组织化学染色检测p62蛋白表达情况;另一部分标本经3%戊二醛固定, Epon812包埋, 制成1μm半薄切片, 甲苯胺蓝染色定位, 制成超薄切片, 铅-铀双染色, 日立H-800透射电镜下观察。
3 病理诊断结果
例1患者皮肤病理改变:HE染色可见部分汗腺导管上皮细胞核内存在嗜酸性核内包涵体, 免疫组织化学染色可见包涵体p62阳性 (图3A、B, 封二) 。刚果红未发现阳性物质沉积。
例2患者HE染色：未见汗腺腺体、脂肪细胞细胞核内类圆形包涵体;刚果红未发现阳性物质沉积;免疫组织化学染色未见p62阳性物质。电镜可见皮肤成纤维细胞核内可见球状、浅染的短丝状包涵体结构, 大小约1.5μm×2μm (图3C、D) ;汗腺导管部和分泌部上皮细胞, 血管内皮细胞内均未见异常沉积物。
4 讨论
4.1 诊断依据
1968年Lindenberg首次提出NIID的诊断, 之后数十年中研究者们通过尸检、直肠及神经活检发现嗜酸性透明包涵体, 报道了40余例NIID患者。2011年Sone等报道采用皮肤活检标本可诊断NIID，2014年再次提出头颅DWI显示皮髓质交界处特征性的高信号改变为诊断NIID的另一重要线索。
目前认为皮肤活检结合头颅DWI特征改变是该病的主要诊断依据。2018年关于肾脏活检早于临床症状和头颅DWI特征改变12年即可发现嗜酸性包涵体的报道, 进一步提高了病理诊断的价值。
本研究中2例患者皮肤活组织检查分别在光镜和电镜下发现核内包涵体, 结合头颅MRI特征性的弥散像皮髓质交界高信号, 可确诊为神经元核内包涵体病。
4.2 临床表现
本研究中2例患者均为60岁起病, 符合成人型神经元核内包涵体病的起病年龄;例1患者存在可疑阳性家族史, 考虑为家族型NIID, 例2患者为散发型NIID。
2例患者均有发作性消化道症状 (反复恶心、呕吐) , 其中较重的1例出现间断意识障碍、认知障碍、肢体无力、膀胱功能异常；较轻的患者表现为反复头晕发作, 进一步验证了NIID的临床异质性, 临床工作中需要提高警惕性, 减少漏诊。
国内陈为安教授等报道了1例61岁女性患者, 主要表现为发作性脑病、发作性消化道症状、缓慢进展的智能减退、自主神经损害;其发病年龄和临床表现与例1患者类似, 尽管缺乏国内的大宗报道, 但我们推测发作性消化道症状可能是我国患者的主要临床表现之一。家族型的报道中以亚急性脑炎为主要表现的病例少见, 痴呆患者常伴轻微的自主神经功能紊乱;
例1反复出现意识障碍伴发热、呕吐等亚急性脑炎症状, 且自主神经功能障碍早于肢体无力数年出现, 与既往报道不一致。
例2较以往散发型的报道, 临床症状较轻, 仅出现反复头晕伴恶心、呕吐, 并未出现痴呆的表现, 推测可能与病程较短有关。
此外, 本研究中2例患者的肌电图结果均提示了周围神经损害, 高级皮层功能、周围神经系统及自主神经系统同时受累, 有助于在临床工作中鉴别该病与其他神经系统变性病。
4.3 头颅DWI特征表现
头颅DWI显示皮髓质交界处特征性的高信号是该病特异性的影像学表现, 也称作皮质下绸带征 (subcortical lace sign) 。DWI高信号局限于皮髓交界区, 随着疾病进展逐步在额、顶、颞、枕叶皮层扩展, 但即使在后期也不会深入到脑白质, 可以作为诊断标记物, 尚未见于其他疾病的报道。
有报道中T2及FLAIR序列出现白质高信号, 类似白质脑病的表现, 弥漫且对称, 额叶为著;部分痴呆组中可出现局灶性水肿及强化灶;而侧脑室扩张、小脑萎缩等表现也可见于散发型和家族型患者。
本研究中患者头颅MRI表现与病程、临床症状的严重程度相符。例1患者半年后的皮质下绸带征较前无显著变化, 额叶的白质病变更为显著;而在发病初期的右颞叶局灶性水肿较半年后明显。病程较短的例2患者的头颅DWI同样出现了皮质下绸带征,前头部的高信号更明显;同时伴胼胝体压部的受累。
4.4 机制探讨
神经元核内包涵体病的病理生理机制尚不明确。神经元核内包涵体 (neuronal intranuclear inclusions, NIIs) 见于多种神经系统变性病, 其形成与泛素-蛋白酶体系统的功能障碍有关。目前无明显证据表明NIIs的形成与神经细胞坏死和神经缺失有关, 即使在多聚谷氨酰胺疾病的研究中也未发现NIIs致病的直接证据。因此该病尚缺乏特效的病因治疗方法, 临床多以对症为主, 仅有少数激素冲击治疗的病例报道。
总之, 对比国外报道, 本研究初步总结了国内NIID患者的临床及皮肤病理特征, 进一步证实了皮肤活检的诊断价值。