【综述】垂体功能低下的成人生长激素缺乏症的风险及其替代治疗
《Journal of Internal Medicine》 杂志2021年10月 3日在线发表瑞典University of Gothenburg的 Gudmundur Johannsson,和Oskar Ragnarsson撰写的综述《患有垂体功能低下的成人生长激素缺乏症-有什么风险，可以通过治疗消除吗？Growth hormone deficiency in adults with hypopituitarism-What are the risks and can they be eliminated by therapy?》（doi: 10.1111/joim.13382.）。
下丘脑-垂体疾病患者在早期回出现生长激素(GH)缺乏，因此在这些患者中很常见。成人生长激素缺乏与并存疾病患病率增加（increased morbidity）、体脂量增加（ increased body fat mass）、腹部肥胖（abdominal obesity）、血脂异常（dyslipidaemia）、运动能力下降（reduced exercise capacity）、心功能受损（impaired cardiac function）以及自我报告的健康下降和生活质量受损（reduced self-reported well-being and impaired quality of life）有关。自25年前重组人生长激素作为替代疗法问世以来，随机对照试验和长期研究以及荟萃分析显示，接受生长激素治疗的成人垂体低下患者的疗效有所改善。在成人中，许多与生长激素缺乏相关的特征得到改善，甚至正常化，而且安全性是令人放心的。增加对下丘脑垂体疾病成人患者GH缺乏的兴趣，也有助于确定对预后有重要影响的其他因素，如替代其他垂体激素缺乏，以及潜在的下丘脑-垂体疾病(最常见的是垂体肿瘤)的管理。在这篇叙述性综述中，我们总结了生长激素缺乏对患有垂体功能减退的成人的负荷，生长激素替代对预后的影响，以及安全性。。根据目前的数据，生长激素替代应被认为是成人垂体功能减退症的常规治疗。
引言
成人垂体功能减退症是一种复杂的内分泌失调，其临床表型取决于垂体前叶激素缺失的程度和数量。生长激素(GH)是其中一种激素，通常是第一个受影响的患者下丘脑-垂体障碍。两大事件极大地增加了对成人GH缺乏症诊断和治疗的兴趣，即20世纪80年代重组人GH的可用性，以及两篇具有开创性的关于未接受GH替代的成人垂体割能减退的不良结果的发表文献。两者的死亡率都是背景人群的两倍，主要是由于心血管疾病。在这项研究工作中，我们回顾了未经治疗的成人生长激素缺乏的负荷，以及替代疗法如何有助于改善结果。
GH——历史的里程碑
Joseph Babinski 和Alfred Fröhlich在19世纪初对两位伴有肥胖和外生殖器未充分发育的男性第一次描述了垂体功能减退症（Hypopituitarism was first described at the beginning of the 19th century by Joseph Babinski and Alfred Fröhlich in two men with obesity and underdeveloped external genitalia）(图1)。在1920年代,对切除垂体的（hypophysectomized）动物使用垂体前叶的提取物证明有刺激作用,而从尸体垂体提纯后的人类GH（生长激素），在20世纪50年代晚期被证明能增加GH缺乏症儿童的线性生长。第一例成人GH用药报告可追溯到1962年，当时一名35岁的女性接受了2个月的治疗，并有“精力、雄心和健康感增强”的应答反应（responded with “increased vigour, ambition and sense of well-being” ）。两年后，Falkheden和Sjögren说明了生长激素缺乏和生长激素超量对细胞外液量和肾功能的影响，提示生长激素对成人有重要的生物学作用。后来证实，人生长激素是由191个氨基酸组成的单一多肽，有两个二硫化物桥接（wo disulphide bridges）。在20世纪80年代中期，重组人生长激素被用于治疗成人的生长激素缺乏。
图1生长激素(GH)历史里程碑。
正常的GH生理学
GH的分泌呈脉动性，主要在空腹状态和夜间睡眠时。生长激素分泌在青春期前后达到高峰，随着年龄的增长而下降。绝经前女性比男性分泌更多的生长激素，肥胖，特别是腹部肥胖，对生长激素的分泌有很强的负面影响，这种影响甚至比年龄和性别的影响更大。随着年龄的增长和肥胖，尚不完全清楚GH分泌减少的机制，尽管它可能与循环中游离脂肪酸的增加和循环中IGF-I的变化有关。这一生理现象对于疑似生长激素缺乏的成人的诊断非常重要，特别是腹部肥胖的成人，假阳性结果(将生长激素充足的患者诊断为生长激素缺乏)是常见的，特别是在一些可用的生长激素兴奋试验中(表1)。
表1。倾向GH缺乏症的诊断建议。
生长激素的作用是通过其受体介导的，该受体存在于人体的所有组织中。生长激素还增加了IGF-I的合成和分泌，IGF-I通过内分泌或旁分泌作用介导了生长激素的许多作用。生长激素是具有分解脂肪的、蛋白质合成代谢的和胰岛素拮抗作用的一种有力的代谢激素。在正常生理中，GH在禁食状态下通过脂类分解从脂肪储存中调动能量，并通过诱导肝脏糖异生来发挥代谢作用（GH exerts its metabolic action in the fasting state by mobilizing energy from fat stores by lipolysis, and by inducing gluconeogenesis in the liver）。同时也保存了大量的蛋白质。因此，在餐后状态下，生长激素在许多方面的作用与胰岛素相反。GH和IGF-I对大脑、心脏、骨骼、骨骼肌、肝脏和肾脏也有重要影响。因此，在生长激素缺乏和生长激素替代期间，机体组成、糖代谢、脂防代谢、骨代谢以及脑功能都将预期会发生变化。
成人GH缺乏症的流行病学
尚不清楚垂体功能减退症(包括GH缺乏症)的患病率和发病率。然而，在西班牙的一项研究中，在1992年，垂体功能减退症的发病率为每10万居民29例，1999年增加到每10万居民45.5例。年平均发病率为每10万人4.2例，并在整个研究中保持稳定。在丹麦的一项全国性研究中，1980年至1999年期间，生长激素缺乏症的年发病率为(每10万人)男孩2.6例，女孩1.7例，男性1.9例，女性1.4例。即使在这项研究中，发病率在研究期间也没有变化。
何时考虑以及如何诊断成人GH缺乏症
生长激素缺乏症是儿童身材矮小的原因之一，自20世纪50年代末以来，生长激素治疗一直是标准的医疗。今天，生长激素缺乏症儿童的生长激素替代可导致生长速率正常化和正常的最终身高。
许多不同的下丘脑-垂体疾患可导致成人垂体功能减退和GH缺乏。最常见的是良性垂体肿瘤及其治疗。生长激素通常是垂体疾病患者，特别是垂体肿瘤患者，或下丘脑-垂体区域放疗后第一个受影响的激素。因此，在垂体功能减退的受试者中，当一种或多种垂体前叶激素受到影响时，可能存在GH缺乏。因此，在所有下丘脑-垂体功能障碍的患者和所有某种形式的垂体功能减退的患者中，应该怀疑GH缺乏。
儿童期起病的生长激素缺乏症和生长迟缓通常是特发性和孤立的。然而，也确实存在如遗传、垂体肿瘤和脑肿瘤及其(手术和放疗)治疗等其他原因。由于许多儿童期起病的生长激素缺乏症患者在成年后可能恢复正常的生长激素分泌，所有过渡到成人医疗的患者都应该重新评估生长激素缺乏。事实上，特发性儿童期生长激素缺乏症患者发生慢性生长激素缺乏症的可能性较低，而结构性病变、遗传原因和多发性垂体激素缺乏症患者发生慢性生长激素缺乏症的可能性更大，需要持续补充生长激素。
创伤性脑部损伤(TBI)一直被认为是垂体功能减退的一个被低估和通常未被认识的原因，特别是孤立的GH缺乏症。然而，最近的研究使用了严格的诊断标准和现代的GH检测方法，表明创伤性脑部损伤(TBI)后GH缺乏症并不像之前认为的那样常见。因此，严格的生长激素标准，包括验证性检测（confirmatory testing），应该用于TBI患者，以及其他先天生长激素缺乏可能性低（with a low a priori likelihood of GH deficiency）的队列。
诊断GH缺乏症
由于GH的分泌是脉动性的（pulsatile），并且健康成人和GH缺乏症成人血清IGF-I浓度有很大的重叠，因此GH缺乏症的诊断主要依赖于GH兴奋试验(表1)。然而，也有不需要验证性试验的例外情况，如遗传性儿童期发病的生长激素缺乏症的患者（patients with inherited childhood-onset GH deficiency），以及低血清IGF-I浓度和多项垂体激素缺乏的患者（patients with low serum IGF-I concentrations and multiple pituitary hormone deficiencies）。
被认为对诊断GH缺陷症具有最高有效性的试验是胰岛素耐受性试验（the insulin tolerance test）、精氨酸-GH释放激素(GHRH)联合试验（the combined arginine-GH-releasing hormone (GHRH) test），和胰高血糖素兴奋试验（the glucagon-stimulation test）。这些测试应该在正确的临床背景下进行，即在有明确下丘脑-垂体疾病和/或有其他垂体激素缺乏的患者中进行。胰岛素耐受性试验被认为是诊断的金标准，其他试验也得到验证（to which the other tests have been validated）。GH缺乏症的诊断临界值为3-6.1 μg/L，在<35 - 40岁的)年轻受试者中限值较高（with the higher limit in young subjects (<35–40 years)）。许多其他检测的局限性在于，生长激素峰值会随着BMI的增加而减弱（A limitation with many of the other tests is that the GH peak is attenuated by increasing BMI）。因此联合精氨酸-生长激素释放激素（arginine-GHRH）兴奋试验的临界值取决于BMI（the cut-off for the combined arginine-GHRH stimulation test is BMI-dependent）,对于胰高血糖素兴奋试验（ glucagon-stimulation test）,已经建议超重和肥胖的受试者,尤其是对预测试有可能的GH缺乏个体（in particular in individuals with a low pre-test probability of having GH deficiency），其临界值应该从3μg / L降低到 1μg / L。
最近，口服促生长激素分泌剂macimoralin被批准作为生长激素兴奋试验剂用于诊断成人的生长激素缺乏症。Macimoralin耐受性良好，试验性能与胰岛素耐受性试验相似，当以2.8 μg/L为界限来定义GH缺乏症时，具有很高的重复性。本试验可简化成人GH缺乏症的诊断程序。然而，对其是否会受到肥胖的影响，还没有研究过。
未经治疗的成人生长激素缺乏症的后果
早在1921年，从垂体前叶中提取的激素就显示出了促进生长的作用，后来当这种激素被分离出来并确定其结构时，最知名的临床作用是促进生长，因此被命名为生长激素。(图2)
图2 未经治疗的成人生长激素(GH)缺乏症的后果和生长激素替代的影响。
大约40年后，开创性研究（seminal studies）中描述了GH的代谢作用，包括诱导胰岛素抵抗（the induction of insulin resistance）、节省蛋白（protein-sparing）和脂类分解（lipolysis）。尽管对垂体功能减退的成人的早期临床研究表明，未经替代的生长激素可能对健康有重要影响，但直到生长激素可用来替代成人生长激素，人们才对成人生长激素缺乏的后果产生了巨大的兴趣。在此背景下的其他重要研究是两个独立的研究，显示未接受GH替代治疗的垂体功能低下患者的死亡率高出2倍。
身体成分和心血管特征（Body composition and cardiovascular features）
许多研究已经描述了未经治疗的成人生长激素缺乏症的临床特征。这些研究一致表明，身体成分受到影响，其中瘦体重下降（reduced lean body mass），腹部优势体脂肪增加（increased body fat mass ），细胞外水减少（reduced extra-cellular water）。成人生长激素缺乏症也与伴有低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低（with increased LDL-cholesterol and reduced HDL-cholesterol concentrations）的血脂异常（dyslipidaemia）有关。相比于对胰岛素敏感的生长激素缺乏症儿童，生长激素缺乏症成人有胰岛素抵抗，这可能是由腹部脂肪量增加引起的。其他不良心血管特征，如内皮功能障碍（endothelial dysfunction）、交感神经活动增加（increased sympathetic nervous activity）、外周阻力降低（reduced peripheral resistance）、心输出量减少（reduced cardiac output）等也在GH缺乏症患者中有所描述。
骨代谢
生长激素通过刺激成骨细胞和破骨细胞，提高了骨的重塑率和重塑空间（GH increases the remodelling rate and the remodelling space in bones by stimulating both osteoblasts and osteoclast）。此外，早期动物研究表明，生长激素治疗可增加新骨形成（increased new bone formation）。身材矮小和骨成熟延迟(Short stature and delayed bone maturation）是众所周知的儿童期发病生长激素缺乏症的后果。因此，患有儿童期生长激素缺乏症的成年人骨密度(BMD)的降低可以解释为，在达到达到最终身高高度数年后才达到骨量峰值（the peak bone mass is not achieved until several years after the final height has been reached）。虽然比儿童期发病的患者少得多，在成年期发病的GH缺乏症患者中骨密度也降低。此外，一些研究表明生长激素缺乏症患者骨折的风险增加。
生存质量和健康（Quality of life and well-being）
患者对生长激素替代感兴趣的最常见原因是生长激素缺乏症患者的总体健康感（general well-being）降低，通常会出现精力减退（reduced energy）、缺乏主动性（lack of initiative），有时还会有社交孤立（sometimes social isolation）。造成这种情况的原因可能有几个，包括肌肉力量下降和运动能力降低（reduced muscle strength and reduced exercise capacity），但也有认知能力减退（reduced cognitive performance），这可以用GH和IGF-I对大脑的直接影响来解释。早期研究表明，与对照组相比，患有儿童期生长激素缺乏症的成年人更会有社交孤立（more socially isolated），身体活动能力受损（impaired physical mobility），结婚和持有驾照的可能性更低（less likely to be married, and to have a drivers licence）。事实上，一般和特定疾病的调查问卷都表明，患有非替代性生长激素缺乏症的成年人的生活质量(QoL)比健康对照组更差。
潜在疾病和垂体功能减退程度的影响（Impact of underlying disease and degree of hypopituitarism）
要记住大部分有关成人GH缺乏症的信息来源于对有不同程度的垂体功能减退患者作病例对照研究，一些临床特征可能是由于其他垂体前叶激素替代不足或非生理性（non-physiological）替代所致（be caused by the inadequate or non-physiological replacement of other anterior pituitary hormone deficiencies）。继发性肾上腺机能不全患者的生存质量受到影响，这比原发性肾上腺机能不全患者的生活质量更差，并且与较高的糖皮质激素剂量有关。此外，在垂体功能低下患者中感染的致死致残率显著增加（morbidity and mortality from infections are markedly increased in patients with hypopituitarism），支持肾上腺机能不全及其治疗对预后有显著影响。另一方面，原发性肾上腺机能不全患者虽经超病理替代剂量治疗，但并未出现腹部肥胖（patients with primary adrenal insufficiency do not have abdominal obesity despite supraphysiological replacement doses），提示在这种情况下GH更为重要。对于中枢性甲状腺功能减退，不适当的低剂量L(左旋）-甲状腺素替代也可能对心血管危险因素产生不良影响，即较高的BMI、腹部肥胖和较高的总胆固醇和较高的低密度脂蛋白胆固醇（higher BMI, abdominal obesity, and higher total- and LDL-cholesterol）。
GH缺乏和垂体功能减退的潜在原因也对结果有影响。例如，生长激素缺乏的颅咽管瘤、库欣病和肢端肥大症患者的死亡率高于无功能垂体腺瘤患者的。此外，GH缺乏症患者的生存质量通常与肿瘤本身及其治疗有关，例如，经颅入路手术的患者生存质量比经蝶入路手术的患者的差。
生长激素替代的作用
第一项针对生长激素缺乏症成人的随机安慰剂对照治疗试验是在20世纪80年代末和90年代进行的(图2)。在生长激素替代过程中一致的发现是，瘦体质量和肌肉质量增加（ increased lean body mass and muscle mass），身体总脂肪质量减少（reduction in total body fat mass），特别是内脏脂肪质量（visceral fat mass），以及舒张压和低密度脂蛋白胆固醇浓度的有益影响。后来，在更大的、有良好对照的试验中反复显示了同样有益的效果，说明GH替代的稳健性。
脂质和脂蛋白代谢（Lipid and lipoprotein metabolism）
生长激素替代过程中LDL（低密度脂蛋白） -胆固醇和载脂蛋白B（apolipoprotein B）的降低可以通过生长激素直接肝脏效应，上调LDL（低密度脂蛋白）受体的表达来解释。生长激素还能刺激外周脂肪的分解和肝脏中VLDL-胆固醇的合成和分泌。因此VLDL-和LDL-胆固醇的周转增加，加之GH对血浆卵磷脂的作用:胆固醇酰基转移酶和脂质转移蛋白活性的影响，可能是某些研究中HDL（高密度脂蛋白）-胆固醇浓度升高的原因。尽管GH替代对脂质代谢有广泛的影响，但甘油三酯的血清凝集不受影响（serum concertation of triglycerides is unaffected）。
肌肉质量和功能
GH替代增加肌肉质量。然而，尚不清楚其对肌力（muscle strength）的影响。肌力与肌肉横截面积有关，然而，个体差别很大，可以用神经激活、收缩特性和力传递方面的个体差异来解释（with large individual variations explained by individual differences in neural activation, contractile properties and force transmission）。
细胞外液量在生长激素替代期间增加，特别是在最初几周，可能导致肌肉僵硬和关节痛（muscle stiffness and arthralgia）。
随后，生长激素替代后肌肉强度最初可能会下降，但随后等长肌肌力和等速肌肌力都会增加。此外，在长期的替代过程中，肌力恢复正常，主要是由于肌肉质量的增加，而不是由于肌肉神经激活的增加。
运动能力（Exercise capacity）
在首次发表的成人生长激素替代安慰剂对照试验中，运动能力显示增加。事实上，在大多数成人GH替代安慰剂对照试验中，这是一致的发现，表明VO2 max（最大耗氧量）和最大功率输出（maximum power output）都增加了。其中一个可能的机制是脂肪分解增加，为心脏和肌肉功能提供能量底物（providing energy substrate for cardiac and muscle function ）。GH还改善内皮功能，降低外周阻力，增加心脏输出（increases cardiac output ），增加肌肉力量（increases muscle strength），这可能有助于提高运动能力。生长激素的这些作用也可能解释了一些患者自我感知的获益（the self-perceived benefits experienced by the patients）。
生存质量和健康感（QoL and well-being）
社会心理（Psychosocial）、情感（emotional）、认知（cognitive）和身体功能（physical functioning）是生存质量的主要决定因素。生存质量受损不仅与总体健康感下降有关，还可能影响长期并发症发生率，包括心血管疾病风险的增加。
一些研究表明，生长激素替代可改善生存质量。然而，由于生长激素替代期间的安慰剂效应很大（since the placebo effect during GH replacement is large），真正的影响很难估计（the true effect can be difficult to estimate）。然而，一项独特的随机、前瞻性、安慰剂对照交叉试验表明，与安慰剂相比，GH替代可改善生存质量。有趣的是，亲密的家庭成员经常可以识别出患者分别在哪个时期接受了安慰剂治疗和积极的生长激素治疗。事实上，在临床评价GH治疗效果时，通过近亲属的观察往往是有帮助的。后来，在一项大型前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究中也有类似改善生存质量的发现，在长期研究中，这种效果似乎是持续的。
生长激素替代过程中自我感觉的改善（The self-perceived improvement）可能是通过对肌肉质量和功能以及对心血管系统的有益影响介导的。也有研究表明，GH替代过程中，脑脊液中GH和IGF-I增加，多巴胺代谢物高香草酸（homovanillic acid ）的浓度降低，β -内啡肽增加。有研究表明，与安慰剂相比，GH治疗期间认知功能得到改善，腹外侧前额叶皮层的激活减少（a decreased activation in the ventrolateral prefrontal cortex），这进一步支持了GH治疗对大脑的直接作用。事实上，对大脑的影响可以解释自我感觉的生存质量和健康感的一些积极影响。
骨矿物质密度
生长激素替代通过刺激成骨细胞和破骨细胞增加骨重塑率。由此可见，GH替代后6 - 12个月，骨密度下降，说明重塑空间先增大，且大于骨矿化程度。然而，在长期的GH替代过程中，骨密度逐渐增加。一个一致的观察是，女性的骨密度比男性的增加得少。可能的原因是GH给药剂量不足，绝经年龄的垂体功能减退的妇女雌激素缺乏减弱了其对GH的反应。
两项大型试验证实，长期使用GH替代可以降低骨折风险。然而，当生长激素替代开始时，已经患有骨质疏松症的患者，以及儿童期发病生长激素缺乏的妇女，在长期替代期间骨折的风险似乎没有降低。
在最终身高高度的年轻成人中停止使用生长激素
在患有儿童期严重生长激素缺乏症的青少年，他们已经达到了最终的身高，停止生长激素替代会导致总脂肪量和腹部脂肪量增加，瘦体重降低，低密度脂蛋白胆固醇增加和高密度脂蛋白胆固醇减少。此外，如果停止GH替代，则无法获得峰值肌肉质量和肌肉力量。由于身材矮小而接受生长激素治疗的生长激素分泌充足的患者没有观察到同样的不良变化。同样，如果儿童期发病的严重GH缺乏症患者在达到最终身高后继续进行GH替代，则机体成分保持不变，骨密度继续增加。因此，目前的指南建议对已经达到最终身高的年轻人应重新评估生长激素状况，而有持续生长激素缺乏的患者应继续进行替代治疗。
长期替代生长激素的安全性
对长期生长激素替代的主要担忧是基于肢端肥大症患者的数据。肢端肥大症患者在被发现和充分治疗之前，多年已大大增加生长激素暴露，患心血管疾病的风险增加，并可能增加发生某些恶性肿瘤的风险。在许多肿瘤中大量表达GH和IGF-I受体。因此，由于生长激素和IGF-I都能刺激细胞增殖并减少细胞凋亡，因此生长激素治疗理论上可能会增加患者发生新生癌症和垂体肿瘤复发的风险（increase the risk of de-novo cancer, and tumour recurrence in patients with pituitary tumours）。此外，随着年龄的增长，生长激素替代可能影响增加老年人患癌症的遗传风险。由于这些原因，生长激素替代已在各种上市后药物安全性研究、独立注册研究和单中心试验中得到广泛研究（GH replacement has been studied extensively in various post-marketing pharmacovigilance studies, as well as in independent register studies and single centre trials）。到目前为止，还没有发现与长期生长激素替代相关的重要安全问题。
新生肿瘤和继发性肿瘤（De-novo and secondary neoplasia）
在两个大的独立的药物安全数据库中研究了生长激素替代与生长激素缺乏患者发生新肿瘤之间的关系。来自这两个数据库的数据显示，与背景人群相比，接受生长激素治疗患者的新肿瘤发生率没有增加，与未接受生长激素替代的缺乏症成人相比，新肿瘤发生率也没有增加。
许多GH缺乏症患者，尤其是儿童，其病因是恶性疾病。因此，GH替代期间潜在疾病复发的风险是否增加已引起关注。然而，最近的一项荟萃分析显示，与未治疗的儿童相比，生长激素治疗期间的复发和新肿瘤发生率均未增加。在成人中也发现了类似的结果，尽管数据不像在儿童中那么可靠。
垂体肿瘤
良性垂体肿瘤是导致成人垂体功能减退和生长激素缺乏的最常见原因之一。遗憾的是，许多患者在垂体手术后仍有肿瘤残留，长期生长激素替代是否会增加垂体肿瘤进展的风险一直是人们所关注的问题。然而，一些研究评估接受生长激素治疗患者的复发风险，并将其与未治疗患者的风险进行了比较，在长达10年的时间里，垂体腺瘤和颅咽管瘤患者均未发现肿瘤进展与生长激素替代之间的关联。
葡萄糖代谢
生理上，生长激素具有抗胰岛素作用，即在禁食时，生长激素通过外周组织释放游离脂肪酸来调动能量，而胰岛素的作用导致能量在餐后储存。因此，生长激素替代会导致空腹血糖和胰岛素浓度升高。此外，一项研究发现，在开始使用生长激素替代后，糖尿病发病率首次增加，特别是在有糖尿病风险的患者中。然而，在长期治疗期间，患糖尿病的风险再次降低，甚至可能被降低（may even be reduced）。
死亡率
最近的研究表明，接受GH替代治疗的垂体功能减退患者的死亡率低于早期未接受GH替代治疗的垂体功能减退患者额外死亡率的2倍（the mortality rate in hypopituitary patients who receive GH replacement is lower than the 2-fold excess mortality that was observed in the early studies in hypopituitary patients without GH replacement）。有趣的是，死亡率的降低在男性中似乎比女性更为明显。数据还表明，与生长激素缺乏但未接受生长激素替代治疗的患者相比，接受生长激素替代治疗的患者死亡率较低。然而，尚不清楚GH替代与这些观察结果之间是否存在因果关系。然而，长期的生长激素替代应该被认为是安全的，并且与死亡风险的增加无关。
总而言之，根据现有数据，目前的国际指南指出，生长激素替代对生长激素缺乏的成年人是安全的。然而，当开始使用生长激素替代时，应注意易感患者患糖尿病的风险。癌症筛查和对垂体肿瘤监测应根据最佳临床实践，不应受到GH替代的影响
如何提高疗效和安全性
尽管GH替代疗法已用于治疗成人GH缺乏症近40年，但仍有许多挑战有待解决，包括诊断检查、治疗和随访(图3)。具体挑战涉及繁琐的检测、每日注射的依从性和长期治疗的依从性。以及对潜在疾病、垂体功能减退程度、共存疾病评估和患者教育的充分随访。
图3。提高垂体瘤患者生长激素替代的有效性和安全性。
正确诊断患者
最重要的是选择正确的受试者进行生长激素替代。事实上，只有明确的下丘脑-垂体紊乱的患者才应该进行检测，即检测前很可能患有GH缺乏症的患者。主要原因是疗效和安全性数据来自于明确的垂体功能减退患者的队列。即使是下丘脑-垂体功能障碍患者，但没有明显的垂体功能减退，也应进行检测，因为单独生长激素缺乏症患者的生长激素替代反应与多项激素缺乏症患者相似。生长激素缺乏的后果似乎在儿童期发病的患者和生长激素缺乏治疗时间较长的患者中更为突出。这也可能影响对GH替代的反应，但还没有到达影响选择治疗对象的程度。
起始和剂量滴定（Initiation and dose titration）
生长激素替代应以低剂量(0.1 mg /天)开始，每2 - 8周连续滴定一次，直到血清IGF-I正常化，或最好达到正常上限。由于女性，尤其是口服雌激素的女性，对生长激素的敏感性低于男性，因此初始剂量应该较高(0.2 - 0.3 mg /天)，剂量滴定步骤应该较大，较频繁。年龄较大的受试者生长激素分泌较年轻受试者低，因此初始剂量应较低，剂量滴定步骤较小(0.5 - 0.1 mg)。在每个剂量滴定步骤中，应评估体液相关的副作用，如关节痛、肌肉僵硬和外周水肿。此外，由于生长激素诱导胰岛素抵抗，应监测葡萄糖代谢，特别是对糖尿病风险增加(肥胖、家族史)的受试者。
激素-激素相互作用
当开始生长激素替代时，人们应该注意生长激素可能引起的各种激素-激素相互作用。在临床上，最明显的相互作用见于口服雌激素的女性，雌激素的高的首次肝脏代谢导致生长激素抵抗和血清IGF-I浓度降低。因此，口服雌激素的女性需要较高的生长激素剂量，以获得正常的血清IGF-I浓度和足够的临床反应。在未替代生长激素缺乏症中，血清游离T4浓度可能错误地高。因此，部分中枢性甲状腺功能减退患者可能有正常的游离T4浓度，错误地显示下丘脑-垂体-甲状腺功能充足。当开始GH替代时，T4向T3的转换增加，可能暴露存在中枢性甲状腺功能减退。
生长激素还通过降低酶11ß羟基类固醇脱氢酶1的活性影响皮质醇的前受体代谢（by reducing the activity of the enzyme 11ß hydroxysteroid dehydrogenase type 1），该酶可促进不活跃的皮质酮转化为活跃的皮质醇（facilitates the conversion of inactive cortisone to active cortisol）。因此，生长激素替代可能导致非替代性部分肾上腺功能不全或接受极低糖皮质激素替代剂量的受试者明显的肾上腺功能不全（to overt adrenal insufficiency in subjects with non-replaced partial adrenal insufficiency or in subjects receiving very low glucocorticoid replacement doses）。
患者教育
在开始GH替代治疗之前，必须评估和讨论患者的期望和担忧。生长激素的一些效应在几天内就会出现，即细胞外液增加，而其他效应，如自我感觉对能量和幸福感的积极影响可能会延迟6至12个月。因此，有些患者在开始GH替代后，首先只会出现与液体潴留（fluid retention ）相关的关节痛、肌肉僵硬和外周水肿等副作用。因此，即将开始GH替代治疗的患者应该被告知哪些副作用可能会出现，以及为什么需要缓慢的剂量滴定。
在治疗的最初几年，成年人对生长激素替代的依从性很高，但之后显著下降，特别是在年轻人和儿童期发病生长激素缺乏的患者中。造成这种情况的原因是多方面的，包括缺乏关于生长激素治疗的有益影响的知识，对长期安全性的担忧，以及每天皮下注射生长激素替代的事实。事实上，每天的注射是一个障碍，它影响了开始和/或继续使用GH替代的意愿。因此，已经开发出了半衰期更长的长效生长激素制剂，允许每周注射而不是每天注射，提供了一种更方便的选择，可能会改善依从性，从而改善预后。
许多生长激素缺乏症患者也有其他垂体激素缺乏症，包括尿崩症。所有的病人都应该被告知每种替代疗法的重要性，可能的相互作用，以及在某些情况下如何反应，如并发疾病。一些患有垂体功能减退症的患者认知功能受损，记忆力和注意力都有困难，这可能会影响他们坚持复杂的内分泌替代的能力。特别是对垂体大腺瘤、颅咽管瘤和脑肿瘤患者，在病人教育过程中应考虑到这些。
结论
生长激素缺乏症是许多下丘脑-垂体疾病的早期事件（early event ），应对垂体功能减退的患者和/或下丘脑-垂体区域有结构性病变的患者加以考虑。由于成人生长激素缺乏的症状和体征是非特异性的，大多数情况下需要通过生长激素兴奋试验来确诊。生长激素替代治疗垂体功能减退的成人是有效和安全的，因此被广泛使用。在垂体功能减退患者中使用生长激素替代确实导致了对这些患者的更集中的医疗，随后由多学科团队改善了整体医疗。对明确存在生长激素缺乏的成人进行生长激素替代治疗应被视为垂体功能低下患者常规治疗的一部分。