朱小东点评：O+Y，晚期肝癌二线治疗的新选择

多数肝癌患者初诊即为晚期，不适合切除或移植，需要新的有效的治疗选择。目前获批用于索拉非尼经治晚期肝癌的靶向药物包括瑞戈非尼、卡博替尼和单克隆抗体雷莫芦单抗，关键III期临床试验报告中位总生存期从8.5~10.6个月不等；此外，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）单药也已在美国和其他地区获批作为晚期肝癌的二线治疗，卡瑞利珠单抗在中国大陆也获批作为二线治疗。
（来源：JAMA Oncol，下同）
2019年ASCO期间，香港大学邱宗祥（ThomasYau）教授牵头开展的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Y药）双免疫治疗索拉非尼经治晚期肝癌的CheckMate 040研究提示，双免方案具有较好的疗效和可以接受的安全性。近日，最终研究结果于《美国医学会杂志·肿瘤学》(JAMA Oncology)杂志在线发表，复旦大学附属中山医院朱小东医生特邀点评如下。

朱小东

复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科副主任医师，医学博士。精通肝脏外科手术治疗，同时关注肝癌药物治疗进展，运营有“肿瘤学快讯”公众号。

一线靶向联合免疫之后，药在何方？

目前，晚期肝癌二线治疗的标准靶向治疗方案包括瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗，都是基于索拉非尼一线治疗而开发的，适用于索拉非尼治疗后进展或无法耐受的患者，主要作用机理也是抗肿瘤血管生成。
因而，目前主要存在两项未被满足的临床需求：
第一，对于接受过仑伐替尼一线靶向治疗的患者，进展后再更换这3种二线治疗药物，可能很难起效，因为仑伐替尼本身非常强效，并且覆盖了肝癌生长所依赖的多数靶点。
第二，随着越来越多的靶向联合免疫治疗（PD-1/PD-L1 抗体）数据出炉，并且国产PD-1单抗的售价较低，很多患者可以承受治疗的费用，因此，尽管联合治疗尚未获得监管部门的正式批准，但已逐渐成为很多中心事实上的晚期肝癌一线标准。值得注意的是，一线已经应用靶向药物和PD-1单抗，疾病进展之后，选择不同机理的抗肿瘤药物才会有更大可能起效。

CheckMate 040研究深度解析

CheckMate 040研究是一项开放标签的I/II期研究，共入组148例索拉非尼进展或不能耐受的二线治疗患者，随机接受三个剂量的 O+Y 联合治疗，每个剂量组约 50 例患者。这三个剂量组分别是：

  • Arm A：O 1 mg/kg + Y 3 mg/kg q3w ×4 周期，O 240 mg q2w

  • Arm B：O 3 mg/kg + Y 1 mg/kg q3w ×4 周期，O 240 mg q2w

  • Arm C：O 3 mg/kg q2w + Y 1 mg/kg q6w

1. 晚期肝癌二线迄今最佳ORR

疗效方面，研究者评估的客观缓解率（ORR）在3个队列中分别为 32%、27% 和 29%。这些 ORR 数据虽然比不上靶向联合免疫治疗[如仑伐替尼+ PD-1单抗（O 药/ K 药）可获得 35% 以上的ORR]；但要知道，本研究入组的都是二线治疗患者，而靶向联合免疫治疗大多是在一线治疗的患者中开展的。O+Y联合治疗的 ORR 是目前晚期肝癌二线治疗中的最好数据。
2. 双免疫治疗的疗效非常持久

整体而言，中位缓解持续时间（DOR）达到了 17.5 月，在3个队列中则分别为：未达到、15.2 月和 21.7 月。独立影像评估的 ORR 分别为 32%、31% 和 31%。
3. A组OS数据更优，安全性特征值得关注
因为是随机分组，所以3个队列的OS数据也可以简单比较一下，中位OS 分别为22.8 月、12.5 月和 12.7 月。其中A组的OS数据优于另外两组，但代价是 3 级以上不良事件的发生率高达53%，而其他队列分别为29%和31%。
以治疗队列分层的中位OS生存曲线
本人所在中心缺乏CTLA-4 抗体的使用经验，也比较担心这一药物的免疫相关不良反应。但A剂量组中，Y药按3mg/kg q3w使用，4次之后就停药，整体而言安全性是相对可控的。3 级以上不良事件发生率53%看起来比较高，但相比靶向联合免疫治疗的数据其实更优一些，如仑伐替尼+K药的3级以上不良事件发生率达到 67%。另外，还有个细节，如果患者出现了免疫相关不良事件，缓解之后再次接受O或Y治疗，同样的不良事件没有再次发生。
4. 达到肿瘤缓解患者的2年生存率超过 80%

完全缓解/部分缓解（CR/PR）患者的mOS在数据截止时未达到(95% CI, 33.0-不可评估)，而病情稳定（SD）患者的mOS为14.5个月(95% CI, 8.4-29.6)，病情进展（PD）患者的mOS为8.3个月(95% CI,6.6-10.8)。
以最佳总体响应分层的中位OS生存曲线
可以看出，不管接受什么剂量的双免疫治疗，出现肿瘤缓解的患者中位 OS长达3 年以上，2 年生存率更是超过 80%。换句话说，整个研究中，那些出现肿瘤缓解的 30% 的患者非常幸运。

O+Y联合治疗：前景可待，未来可期

从临床角度来看，目前靶向（仑伐替尼/阿帕替尼/贝伐珠单抗及其类似物）联合免疫（PD-1/PD-L1抗体）已经临床可及，但是接受上述治疗的患者疾病进展之后的方案选择是一道难关。
更换不同的靶向药物的话，因为机制上大同小异，很难再见到肿瘤缓解的病例；PD-1单抗基本上也同质，没什么更换的必要。对于这类患者，如果能替换成或增加CTLA-4抗体这一不同机制的药物，更加有可能起效。
基于CheckMate 040研究数据，美国 FDA 已经批准将 A 组的剂量组合用于晚期肝癌的二线治疗，这也是情理之中的事情。目前这一组合也在接受III期研究的评估，与索拉非尼或仑伐替尼头对头对比用于晚期肝癌一线治疗的临床试验（CheckMate 9DW 研究）正在开展。
然而，尽管这个研究的数据非常漂亮，但遗憾的是，国内患者却迟迟用不上这个方案。目前还没有一种CTLA-4抗体在国内上市，Y药据说有望在2021年上市。值得一提的是，国内信达生物的 CTLA-4抗体与PD-1抗体（信迪利单抗）联合治疗的Ib 期临床试验刚刚开展。
总之，期待CTLA-4抗体尽快在国内上市，从而让患者在一线的靶向联合 PD-1单抗治疗进展之后有一个不同机制的选择。
参考资料：
Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Oct 1:e204564. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4564.
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