2019年9月，首届商业外泌体治疗会议在波士顿举行，有15家公司参加了该活动。在过去的几年中，几所大学和研究医院已经使用外泌体进行了小规模的、首次人体内的I期临床试验。只有两家公司达到了关键点（pivotal point）。首次在人类受试者中测试一种新的治疗方法是从实验室工作台到临床使用的任何新型治疗方法迈出的重要一步。外泌体具有强大的再生特性，包括促进伤口愈合到刺激中风后脑损伤恢复。到目前为止，在基于外泌体疗法的新领域中探索的公司中只有一两家达到关键点，但已有很多公司正在向临床阶段推进。在过去的几年中，少数大学和研究医院已经使用外泌体进行了小规模的、首次人类I期临床试验。在可获得研究结果的情况下，都发现外泌体治疗是安全且耐受良好的。但是，在过去的几个月中，这个领域已经升温，第一批公司达到了在人体中测试基于外泌体的产品的关键点。2020年1月28日，总部位于墨尔本的Exopharm在其首次人体临床试验中宣布了首次给药，成为首家测试外泌体治愈人类伤口潜力的公司。PLEXOVAL I期研究将测试Exopharm的Plexaris产品，这是一种无细胞的血小板外泌体制剂，在临床前动物研究中已显示出再生作用，改善伤口闭合并减少瘢痕形成。PLEXOVAL研究的主要readouts是安全性、伤口闭合和瘢痕形成，预计其结果将在2020年中之后的某个时候公布。总部位于马里兰州的United Therapeutics公司，是与Exopharm并肩作战的公司。United Therapeutics成立于1996年，专门研究肺部疾病，并在市场上针对各种肺部疾病提供FDA批准的常规小分子和生物药物产品组合。2019年6月26日，United Therapeutics宣布基于外泌体的支气管肺发育不良（BDP）治疗的I期试验（NCT03857841）获批准进行，该疾病在接受辅助通气和补充氧气的早产儿中很常见。病人招募已经开始，但尚未宣布剂量。该研究将于2021年12月结束。BDP的特征是肺生长和发育受阻，对健康的影响可以持续到成年。United Therapeutics的疗法UNEX-42是一种从人骨髓间充质干细胞分泌的细胞外囊泡的制剂。该公司尚未发布有关其外泌体如何产生或分离的任何信息。韩国干细胞公司Medipost进行的BDP干细胞疗法的人体临床试验已经在进行中。但是，与许多干细胞疗法一样，最近的动物研究表明，干细胞释放的外泌体是发挥治疗效果的原因。另外三家公司也宣布了他们的目标，在未来12个月内启动外泌体疗法的首次临床试验。成立于2015年，总部位于马萨诸塞州剑桥的Codiak一直被认为是开发基于外泌体疗法的领导者之一。Codiak并未开发特定外泌体类群的先天再生潜力，而是在开发具有特定治疗有效载荷的“工程化”外泌体。该公司最初的重点是针对免疫细胞，利用免疫系统对抗癌症。该公司计划在2020年上半年对其主要候选药物exoSTING进行临床试验。该治疗药物旨在触发患者自身免疫系统由T细胞介导的有效抗肿瘤反应。该公司表示，第二个免疫肿瘤学候选药物exoIL-12将于2020年下半年进入临床试验。在附近的新泽西州，Avalon Globocare也正在开发工程外泌体。其主要产品AVA-201由富含RNA miR-185的外泌体组成，这些外泌体是使用工程化的间充质干细胞生产的。在动物实验中，miR-185抑制了口腔癌细胞中癌细胞的增殖、侵袭和迁移。在2019年7月，该公司宣布计划在2019年底之前开始其首个外泌体临床试验。但是，截至2020年2月，尚未宣布该试验进行进一步的消息。Avalon还没有就第二个外泌体候选药物AVA-202进行第二个计划的临床试验的进一步宣布，该试验也计划于2019年第四季度开始。该公司表示，这些源自内皮细胞的血管生成再生外泌体可以促进伤口愈合和血管形成。计划中的第一阶段试验旨在测试AVA-202的血管疾病和伤口愈合情况。同时，总部位于迈阿密的Aegle Therapeutics计划在2020年开始其外泌体治疗AGLE-102的I/IIa期临床试验。AGLE-102基于从骨髓间充质干细胞分离的天然再生外泌体。在最初专注于烧伤患者之后，该公司于2020年1月宣布已筹集资金，开始进行FDA批准的AGLE-102临床试验，以治疗营养不良性大疱性表皮松解症，这是一种罕见的小儿皮肤水疱性疾病。该公司表示计划在2020年上半年开始这项临床试验。有很多公司处于外泌体治疗研究的临床前阶段。这些公司中有一些专门成立来开发基于外泌体的产品。在英国，Evox由牛津大学研究员Matthew Wood于2016年共同创立，目前正在开发工程化的外泌体来治疗罕见疾病。该公司已经开发或采购了技术，使它可以将蛋白质附着到外泌体的表面，或将蛋白质或核酸装载到外泌体内部，从而将治疗药物运送到目标器官。它的主要候选药物使用携带蛋白质治疗药物的外泌体，针对一种称为C型Niemann-Pick病的溶酶体贮积病。Evox表示计划在2020年向FDA提交研究用新药（IND）申请，为首次临床试验铺平道路。目前，在临床前开发阶段，还有五种针对各种适应症的候选药物。在韩国，Ilias和ExoCoBio正在开发外泌体疗法。Ilias由韩国先进科学技术大学的教职工创立，专门从事将大蛋白治疗剂装载到外泌体中。目前，它正在开展针对败血症、早产和高雪氏病的临床前研究。 ExoCoBio专注于来源于间充质干细胞的外泌体的天然再生能力，包括治疗特应性皮炎。不断有新公司继续进入外泌体领域。2019年8月，Carmine Therapeutics成立，旨在开发利用红细胞的外泌体运送大核酸的基因疗法。该公司的目标是血液学、肿瘤学和免疫学领域。同时，最初成立用于开发活干细胞疗法的公司正在向干细胞衍生的外泌体生产和研究延伸。现在普遍公认的是，干细胞外泌体是干细胞的主要治疗活性成分，与活细胞疗法相比，基于外泌体的医疗产品将更安全、更简易、制造和运输更便宜。Aruna Bio最初成立时是为其他研究组织生产神经干细胞，后来开发了可以穿越血脑屏障的专有神经外泌体。该公司现在正在开发一种中风的外泌体疗法。2019年10月，这家总部位于佐治亚州雅典的公司表示已筹集资金以支持该研究与开发，使其能够在2021年向FDA首次申请IND。在英国，ReNeuron还专注于中风，并且正在进行多项临床试验，评估其CTX干细胞以促进中风后康复。该公司还与第三方合作，研究源自CTX干细胞的外泌体在药物和基因疗法方面的递送潜力。总部位于瑞士的Anjarium也在开发一种外泌体平台，以选择性地提供治疗药物。该公司专注于设计装载有治疗性RNA货物的外泌体，并在其表面添加靶向成分。总部位于加利福尼亚州的Capricor公司已开始进行源自心肌球的干细胞疗法的临床试验，以治疗Duchenne肌营养不良症（DMD）。在早期阶段，其再生性外泌体疗法CAP-2003正在针对包括DMD在内的多种炎性疾病进行临床前开发。据报道，包括TriArm、Creative Medical、AgeX Therapeutics和BrainStorm Cell Therapeutics在内的许多其他干细胞公司正在研究源自其干细胞系的基于外泌体的疗法。
Exopharm作为将外泌体治疗应用的领跑者的地位绝非偶然。该公司的运营基于其独特的专有方法来制造和分离外泌体，即LEAP技术。
正如外泌体领域的学者和观察家所指出的那样，可靠且可扩展的外泌体制造问题成为限制外泌体治疗剂转化为临床用途的主要瓶颈。当前常用的分离技术，在可扩展性方面有很大的限制。问题包括所需的高水平技术和体力劳动，过程的时间密集性以及试剂和设备的相关成本。无法想象以这种方式收集足够的外泌体用于后期临床试验。另一个问题是收集的外泌体的纯度低。这些技术通过它们的质量和/或大小来分类细胞培养基的成分。尽管外泌体是浓缩的，但它们可能伴随着细胞培养基中存在的其他生物学成分，这些生物成分恰好与外泌体具有相似的大小或质量。重要的是，一家生物技术公司需要在过程中采取专有步骤来制造具有专有性的专有产品。 Exopharm的LEAP技术是专有制造步骤的一个很好的例子。因此，新兴的外泌体领域的主要参与者通常将重点放在开发其制造和纯化能力上。Exopharm开发了一种基于层析的纯化方法，该方法将专利申请的廉价官能化聚合物LEAP配体装入层析柱。LEAP配体粘附在穿过层析柱的外泌体的膜表面。细胞培养基混合物中的所有其他物质都可以简单地洗掉。然后将纯的外泌体产物从层析柱上洗脱下来并收集使用。除了具有很好的可扩展性之外，该技术还具有多种用途。通过从不同细胞来源分离外泌体，LEAP可用于生产一系列外泌体产品。同样， Codiak说，它已经开发出可扩展的、基于层析的专有方法。在2019年4月提交给SEC的文件中，该公司表示正在建立自己的1/2期临床制造工厂，目标是到2020年上半年全面投入运营。Avalon GloboCare与Weill Cornell Medicine合作开发了分离临床级外泌体的标准化生产方法。Aegle还说，它具有生产治疗级外泌体的专有分离工艺。Evox强调其开发的GMP兼容、可扩展、具有商业可行性的制造平台。在Exopharm，其专有的LEAP平台的制造技术使该公司跃居前列并进入临床试验。克服外泌体的生产和分离瓶颈正是Exopharm在2013年成立时要解决的问题。除了目前正在临床试验中测试的分离自血小板的Plexaris外泌体外，Exopharm还在推进第二种产品Cevaris的临床试验进展，后者是从干细胞中分离出来的外泌体。目前，全球约20家公司正在开发外泌体。该领域的领导者已开始使用纯净的外泌体产品和工程化的外泌体产品进行临床试验。许多细胞疗法公司也正在进入有前途的外泌体产品领域。未来几年，随着合作以及产品的商业化，有望取得更大进步。https://born2invest.com/articles/biotech-companies-leading-the-way-with-exosome-human-clinical-trials/
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