血液外泌体装载多巴胺直达大脑用于帕金森病的治疗
帕金森氏病（PD）是最常见的运动和神经退行性疾病之一，因为血脑屏障阻碍了药物的进入使得PD的治疗一直存在挑战。在这项发表于Journal of Controlled Release杂志（IF:7.877）的文章中，来自四川大学华西药学院孙逊课题组和高分子科学与工程学院张凌课题组的研究人员发现来自血液的外泌体显示出天然脑靶向能力。他们开发了一种基于血液外泌体的生物相容性平台，用于通过血脑屏障输送药物。
PD主要影响运动系统，是第二大常见的神经退行性疾病，每年有超过620万例病例和117,400例死亡病例。随着全球人口老龄化的增加，PD发病率和死亡率预计会增加。PD的主要原因被认为是多巴胺能黑质神经元的丧失和含α-突触核蛋白的路易小体的形成。 PD通常通过给予多巴胺来治疗，但由于血脑屏障（BBB）的存在，多巴胺有效地递送到大脑是具有挑战性的。为了改善多巴胺的脑分布，可以将多巴胺封装在药物递送系统中，例如配体修饰的纳米颗粒、胶束和树枝状聚合物，在克服BBB上已经取得了一些成功。然而，部分阻碍纳米材料临床使用的监管批准的是它们的生物相容性和配体改性增加了生产成本和纳米颗粒复杂性。多巴胺前体左旋多巴可以比多巴胺更好地穿过BBB，而由于血浆中存在丰富的左旋多巴脱羧酶，只有1％左旋多巴可以到达大脑，并且它必须通过脱羧酶转化为脑中的多巴胺，但是PD患者大脑中的活性脱羧酶水平很低。
因此，本研究旨在设计一种新型药物输送系统，该系统可以直接使用多巴胺并有效地穿过BBB，具有最大的生物相容性和最小的毒性。外泌体是球形内源性囊泡（40-200 nm），来自多泡体的腔膜，通过与细胞膜融合而释放，具有低免疫原性和优良的生物相容性。外泌体已经被认为可作为药物运载工具。例如，小分子化学药物治疗如多柔比星、紫杉醇和姜黄素已被封装到外泌体中以治疗癌症和炎症性疾病。外泌体也已经用来装载了人Mucin 1蛋白或miRNA let-7a用于癌症治疗。向获得外泌体的细胞中进行基因改造，产生携带例如与iRGD肽或RVG融合的膜蛋白的外泌体，其可靶向肿瘤或脑。然而，这种基于转基因的靶向方法很复杂，并且不能保证成功。此外，来自不同细胞系的外泌体显示通过鼻子向大脑递送药物，但是从细胞中分离出足够的外泌体证明是困难的，并且鼻内给药通常不能在患者的单次治疗中给予足够的剂量。
为了找到获取丰富的外泌体的方法，研究人员考虑了来自血液的外泌体，因为网状细胞在成熟后变成红细胞期间，释放了大量的血液外泌体。实验还进一步证明，没有任何人工修饰的血液外泌体对脑具有良好的天然靶向能力。在这里，研究人员开发了一种血液外泌体平台，用于针对PD的脑靶向药物递送。研究人员从小鼠血液中分离出外泌体并对其进行了表征。然后，在体外和体内证实了血液外泌体的天然脑靶向能力，并阐明了脑靶向的机制。然后，将多巴胺包装到血液外泌体中并研究其体内生物分布。进一步评估了PD小鼠模型中装载多巴胺的血液外泌体的治疗结果。这些结果揭示了血液外泌体对于针对PD和其他中枢神经系统疾病的药物的靶向脑递送的潜力。
图：血液外泌体在小鼠大脑中的靶向能力。
参考文献：
Qu M, Lin Q, Huang L, Fu Y, Wang L, He S, Fu Y, Yang S, Zhang Z, Zhang L, Sun X. Dopamine-loaded blood exosomes targeted to brain for better treatment of Parkinson's disease. J Control Release. 2018 Aug 27;287:156-166.
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