重点好文！！化疗引起的周围神经病变，如何预防和管理？看看ASCO指南怎么说？
化疗引起的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是指特定化疗药物对周围神经功能造成的损伤，以及产生的一系列神经功能紊乱症状和体征。
2020 版《ASCO 成人癌症幸存者化疗诱导周围神经病变的预防和处理指南》更新要点建议：
对于出现神经性疼痛症状的 CIPN，临床医生可给予度洛西汀（普遍推荐，证据等级：中）
对于接受具有神经毒性化疗药物的患者出现疼痛症状的 CIPN，临床医生可考虑延迟化疗、化疗减量或停止用药。（普遍推荐，证据等级：低）
不推荐应用大麻素、加巴喷丁/普瑞巴林、文拉法辛、维生素 B、维生素 E 用于 CIPN 的预防（普遍推荐，证据等级：中）
不推荐且禁止患者应用乙酰左旋肉碱预防 CIPN（强烈推荐，证据等级：高）
常见的可导致 CIPN 的化疗药物有：
紫衫烷类：如紫杉醇 发生率 60-70%
铂类：如顺铂、卡铂 发生率 40-70%
长春碱类：如长春新碱 发生率 20%
蛋白酶体抑制剂：如硼替佐米 40-80%
免疫分子类：如沙利度胺 发生率 60%
这些药物常用于乳腺癌、头颈部肿瘤、肺癌、胃肠消化道肿瘤、妇科肿瘤、血液恶性肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
临床表现
发生时间：因药物而异，对于紫杉烷类、铂类可能发生于治疗后几天；对于硼替佐米则可发生于用药后几个月。
临床症状：感觉异常如：对刺激、麻木、烧灼、对温度变化敏感；也可表现为运动异常：如肌肉痉挛或震颤；或自主神经功能异常：如便秘、直立性低血压、膀胱功能紊乱等；还可出现局部无力、手部精细运动减弱、Romberg 实验阳性、手套袜套样四肢对称性麻木等不典型症状。一些患者会在停止药物治疗后神经毒性症状加重的现象，称为「滑行现象」。如果出现了与治疗时间关系不大的异常，应考虑其他原因导致神经毒性。
CIPN 的高危因素：既往存在神经系统病变、糖尿病、吸烟、肾脏疾病、维生素缺乏、甲状腺功能低下、高龄或家族遗传性神经病变患者 CIPN 发生率会明显增高。此外，CIPN 还会受到给药方式、剂量、使用时长、联合用药等方面的影响。考虑到停药后，部分患者 CIPN 有不能改善的可能导致患者生活质量下降，因此预防、治疗 CIPN 对患者有益。
临床实践举例说明
奥沙利铂、紫杉醇导致的急性神经病变：
奥沙利铂导致的 CIPN 主要特征是冷敏感、咽部不适、肌肉痉挛。这些症状可能在药物输注时发生，在用药 2-3 天后达到高峰。随着后续治疗继续，严重程度将加重，在治疗周期之间不会恢复如初，同时并不明确奥沙利铂导致的急性 CIPN 的持续时间。紫杉醇常引起疼痛综合征，通常发生于用药后几天，症状在 2-3 天后达到高峰，主要发生于躯干及髋关节部位的疼痛。与奥沙利铂不同的是在用药期间症状有所缓解且不会随着用药而加重。
奥沙利铂、紫杉醇导致的慢性神经病变：
主要表现为感觉异常，可表现为麻木、刺痛、疼痛。麻木及刺痛出现较早，通常于手指、脚趾远端起始，随着症状加重逐渐发展至近段；紫杉醇导致的 CIPN 下肢较上肢明显，而奥沙利铂导致的 CIPN 上肢较下肢更严重。
紫杉醇导致的神经病变通常在停药几个月后改善，而奥沙利铂诱导的神经病变会出现滑行现象即在停药后 2-3 个月后出现恶化，手部病变的改善快于脚部，故奥沙利铂治疗停药后脚部症状会加重。虽然相应症状可随着时间逐步改善，但在部分患者中会持续多年。
CIPN 预防建议：
用药前需了解患者是否具有 CIPN 高危因素，既往是否已出现 CIPN，对 CIPN 发生风险进行评估，对患者进行宣教。
不推荐患者预防性应用乙酰左旋肉碱或应告知已经应用乙酰左旋肉碱患者停药。
在临床试验之外，不建议推荐使用以下药物预防 CIPN 的干预措施: 针灸、冷冻疗法、压迫疗法、运动疗法、神经节苷单唾液酸 (GM-1)
* 注: 虽然初步证据表明有可能受益于这些干预措施，还需要进一步大样本研究来证实疗效并阐明风险。
不应为患者提供以下药物进行 CIPN 预防(全反式维甲酸、阿米替林、钙镁、大麻类、卡马西平、二乙基二硫代氨基甲酸 (DDTC)、加巴喷丁、普瑞巴林、谷氨酸、应用紫杉醇/卡铂化疗的患者服用谷胱甘肽 (GSH)、二甲双胍、二甲胺四环素、奥卡西平、重组人白血病抑制因子、文拉法辛、维生素 B、维生素 E 等)
在接受具有神经毒性的化疗的患者出现不可耐受或功能障碍时建议进行药物减量、延迟用药或停止用药。（为专家观点，无循证医学证据）
CIPN 治疗建议
临床医生应对发生可耐受或出现神经损害的患者进行评估，讨论是否需要延迟化疗、药物减量或停止化疗 (或使用不会发生 CIPN 的药物替代）;
对于表现为疼痛的 CIPN 患者，可应用度洛西汀;
除临床试验之外，不推荐以下干预措施治疗 CIPN：运动疗法、针灸、脉冲治疗、加巴喷丁、普瑞巴林、外用凝胶治疗、含巴氯芬、加/减氯胺酮等三环类抗抑郁药、口服大麻类；
* 注意: 尽管最近的初步证据表明，锻炼、针灸和脉冲治疗可能会带来益处，但仍需要更大的样本量的确定的研究确认功效，明确风险。
应用度洛西汀可有助于改善 CIPN 患者的神经病变疼痛，但它同样具有相应不良反应（如体重减轻、厌食、恶心、疲劳、头痛）。临床医生必须在化疗期间和化疗后对 CIPN 进行及时随访。及时反馈了解 CIPN 发生情况，进行有效干预，以帮助改善患者的生活质量。
ESMO 于 2020 年对 CIPN 的预防进行指南发布，他们推荐在度洛西汀失败时使用文拉法辛、普瑞巴林、加巴喷丁、三环抗抑郁药物来治疗 CIPN；同时对局部干预措施，如薄荷醇和辣椒素，以及针灸、运动和神经反馈等非药物干预也进行了推荐，因为其危害风险较低。
随着越来越多的证据表明某些单核苷酸变异可能与 CIPN 有关，基因分析与 CIPN 表型和其他临床因素配对的临床试验可能有助于预测患者 CIPN 的易感性，并阐明个体化的预防和治疗策略。未来需要进行更多更大的临床试验，以更好地确定哪些干预措施可以预防 CIPN 或缓解症状改善。
策划：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
题图来源：站酷海洛PLUS