高脂高糖饮食让你变胖又变老？Nature 子刊：每月「禁食」5天，即可逆转肥胖重塑健康
导读
近年来，我国超重与肥胖愈加流行，据调查报告显示，中国肥胖人口迅速增长，2020 已经达到 2.2 亿人，约占全国人口的 18%。随着超重和肥胖患病率的迅速攀升，肥胖问题已成为中国公共卫生的主要问题之一。其中，高热量饮食加上久坐不动的生活方式是肥胖的主要原因，也是导致代谢综合征和心血管疾病（CVD）的主要危险因素。
当前，已有多项人群研究发现，饮食中的脂肪含量与肥胖发生率之间存在显著相关性，即高脂肪饮食（HFD）结合正常水平的碳水化合物和蛋白质足以导致肥胖。此外，饮食诱导肥胖（DIO）啮齿类动物模型也表明食用高脂肪但不含蛋白质或蔗糖的食物会显著增加肥胖率，使用该模型，研究人员也揭示了肥胖与代谢综合征、CVD 和糖尿病之间的相关性。
近年来，研究人员发现，包括间歇性禁食在内的不同饮食干预策略对治疗肥胖、代谢综合征和心血管疾病以及延缓衰老过程都有潜在的好处。其中，禁食模拟饮食（Fasting-mimicking diet，FMD）不仅对衰老、糖尿病、癌症以及心血管疾病具有改善作用，还能在一定程度上「饿死癌细胞」，表明了 FMD 对于健康的积极作用。
2021 年 10 月 14 日，美国南加州大学长寿研究所和戴维斯老龄科学院的研究团队于 Nature Metabolism 在线发表了题为 Fasting-mimicking diet prevents high-fat diet effect on cardiometabolic risk and lifespan 的文章。
在这项研究中，他们系统评估了每月 5 天的禁食模拟饮食对 DIO 和代谢综合征小鼠模型的影响，并测试了周期性的 FMD 循环是否可以逆转高脂、高糖饮食对生存率、体重、心脏老化以及一些循环代谢参数的影响。
图片来源：Nature Metabolism
FMD 是该研究的通讯作者 Valter Longo 提出的一种饮食方法。该方法以低热量、低糖、低蛋白，但是高不饱和脂肪酸的食物为主要组成，并包含了大量的水分与植物纤维，力图降低总热量的摄入。FMD 一般以每月 1 次的频率进行，每次持续 5 天，这能使身体有足够的时间发生禁食相关的适应性变化，被认为有助于抗衰老和改善健康。
主要研究内容
周期性 FMD 可预防 HFCD 引起的肥胖和早期死亡
为了检测周期性 FMD 对 DIO 小鼠模型的影响，研究人员设置了不同的实验组和对照组：常规高脂高糖组（HFCD），高脂高糖加 FMD 组（HFCD+FMD）和对照组。结果发现，HFCD 持续喂食导致小鼠出现肥胖，中位存活率也有所降低。虽然说所有小鼠的体重都随着时间的推移而增加，但 HFCD 组小鼠的体重增加幅度最大。同时，随着年龄的增长，喂食 HFCD 的小鼠比喂食 HFCD-FMD 方案的小鼠体重增加得更快。
图片来源：Nature Metabolism
接下来，他们进行磁共振成像（MRI）检测以量化不同饮食方案下小鼠的体脂含量。与对照饮食和 HFCD-FMD 相比，HFCD 导致内脏和皮下脂肪显著积累。所以说，每 4 周进行一次为期 5 天的 FMD，然后进行为期 2 天的正常饮食，能够防止高糖高脂饮食对寿命和肥胖的影响。
图片来源：Nature Metabolism
周期性 FMD 可改善代谢综合征和 CVD 的危险因素
随后，他们发现，喂食 HFCD 的小鼠体重增加主要是由于体内脂肪积累增加，而去脂体重（lean body mass）并没有显著增加。另外，尽管在所有小鼠中，血清胆固醇水平随着年龄的增长缓慢增加，但在 HFCD 组中增加更快。
对照组和 HFCD 组小鼠的血清酮体水平与基线组相比无差异，不过，HFCD 组小鼠的血清瘦素水平高于对照组和 HFCD-FMD 组，同时显示与对照小鼠相同水平的饥饿素。相比之下，HFCD-FMD 组的小鼠表现出血清饥饿素水平升高的趋势。综上这些结果表明，FMD 周期饮食可预防因肥胖饮食引起的高胆固醇血症、高血糖症和高瘦素血症等。
图片来源：Nature Metabolism
周期性 FMD 可改善喂食 HFCD 小鼠的心脏健康
接下来，他们对小鼠的心脏健康进行了更加深入的探讨。毛细血管密度对心肌的血液供应至关重要，而血管生成不良与心肌肥厚和心力衰竭有关。他们通过检测发现，定量毛细血管密度的异凝集素染色显示，喂食 HFCD-FMD 的小鼠的毛细血管密度高于喂食对照饮食或 HFCD 的小鼠，这与 HFCD-FMD 组的血管生成和更好的心脏健康结果相一致。
图片来源：Nature Metabolism
此外，动脉弹性降低是心血管疾病的主要危险因素，也是心脏老化的标志。研究人员通过 Van Gieson 染色对主动脉弹性层厚度进行定量检测，结果显示 HFCD 组小鼠的层间距离增加，而喂 HFCD-FMD 的小鼠的层间距离则与对照组相似。H&E 染色的主动脉切片组织学定量显示，高脂饲料喂养的小鼠主动脉壁厚度有增加的趋势，而 HFCD-FMD 组小鼠主动脉壁厚度较其他两组下降。
图片来源：Nature Metabolism
FMD 促进喂食 HFCD 小鼠的线粒体代谢
最后，为了探索基因表达模式的变化，并鉴定可能与心脏和代谢健康以及长寿有关的基因，他们对不同组小鼠的心脏和内脏脂肪组织进行了转录组测序（RNA seq）。然后，他们将对照组与 HFCD（BD）、HFCD 与 HFCD-FMD（DC）以及对照组与 HFCD-FMD（BC）进行两两比较，以确定组间唯一或共享的差异表达基因。
分析结果发现，在心脏组织中，BD、BC 和 DC 的比较中，分别鉴定出 27、376 和 19 个基因差异表达；相比之下，1291、1316 和 8 个基因分别在 BD、BC 和 DC 的内脏脂肪组织中差异表达。
为了确定由 HFCD 而非 HFCD-FMD 方案诱导的基因表达变化，他们重点关注了在对照组与 HFCD 比较中的差异表达基因，共鉴定了心脏中的 21 个基因和脂肪组织中的 444 个基因，这些基因的表达因 HFCD 饮食而受到差异。
后续的基因功能富集分析发现，线粒体代谢、乙酰辅酶 A 生物合成和 NADH 脱氢酶活性等相关通路在 HFCD 喂养的小鼠中表达下调，但在 HFCD-FMD 方案中表达恢复或部分恢复。
图片来源：Nature Metabolism
结语
综上所述，在该研究中，他们观察到 HFCD 饮食导致肥胖、血糖水平、胆固醇水平、瘦素水平增加，葡萄糖和胰岛素耐受性差，以及心脏损伤等表型。同时，与对照组的小鼠相比，存活率也显著降低，这与先前的研究也是一致的。
而一个月 5 天的周期性禁食模拟饮食的加入不仅可以逆转或预防肥胖，还可以恢复正常寿命。机制层面的研究发现，FMD 诱导脂肪细胞的主要基因表达发生变化，随后导致脂肪细胞代谢的长期激活、脂肪分解代谢、酮体生成和体重减轻，这些变化与心脏功能的改善和保护以及胆固醇水平的降低有关。
另外，值得注意的是，与绝大多数热量限制干预措施的效果不同，周期性 FMD 逆转 HFCD 导致的肥胖并不伴随去脂体重的减少。与此同时，FMD 能够增加脂肪组织中的线粒体代谢和生物生成，并增加血清酮体水平，这就增加了一种可能性，即除了改变自发进食行为外，促进脂肪分解代谢的代谢重编程也有助于减肥，而这也有待更进一步的深入研究。
End
参考资料：
[1]Mishra et al. Fasting-mimicking diet prevents high-fat diet effect on cardiometabolic risk and lifespan. Nature Metabolism (2021)
[2]Després, J.-P . & Lemieux, I. Abdominal obesity and metabolic syndrome.Nature 444, 881–887 (2006)
[3]Wei, M. et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci. Transl. Med. 9, eaai8700 (2017)