礼进生物创始人王结义：尚未成功的地方，才是应该去往的方向

“我的家人现在都在美国。大女儿第一年当医生，就在纽约市。她所在的医院，接收的新冠病人特别多，她见到很多病人突然离世，在心理上对她的刺激比较大。”
接通礼进生物创始人王结义博士的电话，新冠疫情依旧是不变的开篇话题。虽然疫情在中国已日趋消失，但全球每日增长的病患数字仍然令人揪心。这个世界已经没有人可以独善其身，“人类命运共同体”这个似乎很遥远的名词，也从来没有像今天这样让每个人感同身受。
“您女儿所在的纽约医院，目前状况如何？”
“实际情况没有想象的那么糟，但跟医院的平常状况比，那真是差别太大了。我女儿所在的医院比较大，ICU已经扩大了几倍可还是不够用。我女儿主要负责入院收治，让她感受最深的是患者病情进展无法预知。第一天还有说有笑的患者，第二天突然就不行了，时有发生。她从来没见过这种情况，所以心理冲击很大。
“各个医院情况肯定有所不同，她所在的医院防护物资不缺，但他们医护人员的防护不像中国做得那么严。她的同事也有感染，很多年轻医生病了，回家休息几天又马上回来上班。她觉得他们中一些人肯定感染过新冠病毒，只是没去检测，因为基本症状几乎都有。我们几乎每天都联络，多少能给她缓解一点压力。”
 “国内状况越来越好，企业都在努力复工，疫情对您的公司造成了哪些影响？”
“我们公司主要在上海运营，我从春节后就一直在上海，以不变应万变，避免了很多问题。今年启动了苏州公司，因为疫情，工程进展受到一些影响。我们有临床试验正在美国做，也因为疫情，不得不慢下来。但所有这些都是小问题，总体而言，疫情对员工的具体工作和公司的项目进展影响不太大。
“影响更大的应该是企业的长期发展目标。四年前我回国就是因为中国的土壤支持创新，在中国做创新可以发展到全球。而现在，疫情让世界大环境发生了改变，肯定会对未来产生影响。是否要调整公司战略以及如何调整，是我们需要深度思考的大问题。”
王结义：礼进生物创始人、董事长兼CEO。美国纽约州立大学石溪分校分子和细胞药理学博士；原上海医科大学（现复旦大学上海医学院）生物化学硕士、药理学学士。复旦大学上海医学院兼职教授。
在美国工作22年，先后任雅培（Abbott）肿瘤研发科学家、资深科学家、研究组组长、首席科学家，艾伯维（AbbVie）肿瘤免疫生物治疗（旧金山）资深首席科学家。美国癌症研究协会（AACR）、美国癌症免疫治疗协会（SITC）、美国临床肿瘤协会（ASCO）成员；回国后荣获上海浦东百人（2016），上海千人（2017），苏州重大领军（2019），姑苏领军（2019）人物。
礼进生物致力于发明创造拥有自主知识产权、针对肿瘤等重大疾病的新药。其基于创新交联抗体技术平台的肿瘤免疫激动性抗体药物开发，旨在提高癌症患者的长期生存率。
「回国创业的时机到了」
上世纪八十年代，王结义在上海医科大学（现复旦大学上海医学院）就读本科和研究生，那时就开始接触生物技术方面的研究。
1989年，王结义赴美国纽约州立大学石溪分校就读分子和细胞药理学专业PHD。“那时年轻气盛，目标很简单：就想到美国求学，拿到最高学位。”
1994年博士毕业后，王结义进入雅培公司。“我的背景是生物专业，工作后以实验室研究为主，一直做肿瘤研发，从项目起始一直做到临床试验。没想到这一做就是二十几年，虽然过程漫长但还是挺开心的，因为能利用自己学到的知识做出药来让病患受益。做前沿性的研究，也是我个人的兴趣所在。”
在美国工作的22年时间里，王结义只经历过两家公司：雅培、艾伯维。其实也可以算一家公司，因为艾伯维是2013年从雅培分出来的。公司的福利待遇非常好，但随着年纪的增长以及在专业领域的深入积累，王结义觉得应该能做更有价值的事。
“在大公司里，一些想法不能够付诸实现应当是普遍现象。不论是谁，特别像我们这种科学家出身的，做到一定程度总归会有瓶颈或者说天花板。遇到很多事情，我常想，如果换我来做，肯定会有不同的思路及结果，自我感觉效率会更高、达成目标会更快、影响也会更大。这种想法和想要改变的冲动，最近十年来一直都有。”
在美国，王结义对国内的行业动态非常关注，对众多归国创业者的进展尤为关心。“在我前面归国的已经有好几拨人了，早期归国的一批人在国内做得非常棒，研发项目得以进入临床、公司得以上市。当年他们下决心归国，可能也没有想到会有这么好的结果，他们对后来者有着很深的影响。”
从药物研发角度，王结义更看重真正的创新。工作多年的经验积累以及对于药物研发的理解，他感觉一定能够再挖掘出一些创新的东西。
“在国内，早期的很多生物医药公司是从仿制药或已成功的靶点做起。最近十年来，尤其最近五六年，完全从源头开始做创新，在中国真的能够落地实现。做出有全球竞争力的创新产品、开发全球市场、体现创新的价值，应该是所有归国创新创业者的愿望。在国内做创新药的时机，真的来了。”
科学家背景的王结义，做事一向谨慎。他说，在准备回国之前，“前前后后考虑得非常多”。他最终做出回国创业的决定非常不易，毕竟除了工作之外，还有家庭。“做决定的过程经历了很长时间，家人从最初的坚决反对到后来渐渐接受，因为家人希望能在一起，陪伴孩子完整的成长过程。直到两个女儿都上了大学离开家，我才真正下了决心。”
2016年，王结义赴美27年后，回到上海创业。他说，时机到了。
「PD-1只是一个开篇，不是我们的核心」
2016年5月，礼进生物医药科技（上海）有限公司（Lyvgen）在上海浦东张江高科技园区注册成立成立。王结义赋予礼进生物的定位是——致力于发明创造拥有自主知识产权、针对肿瘤等重大疾病的全球新药，重点研发肿瘤免疫创新大分子生物药。
仅仅四个月后，礼进生物与上市公司安科生物签订了《技术转让许可合同》，礼进向安科生物转让其开发成功的自主PD-1人源化抗体SSI-361及其生产细胞株，并授权安科生物在中国排他独占性使用细胞株以及相关技术开发抗体用于临床治疗多种癌症疾病，礼进保留全球自主组合治疗权益，保障公司长远战略。
这一笔技术转让及技术许可的收益分为两部分：先期获得人民币4000万元，产品上市后再获得6000万元及销售提成。
在肿瘤免疫治疗领域，PD-1是最为成功的靶点，只要能做出来抗体分子，成药基本没有问题。但是从创新的角度，只是又一个“me-too”。王结义回国创业的初衷是做真正的创新药，为什么会选择首先开发“热门”的PD-1抗体？
“PD-1的重要性不言而喻，它改变了整个肿瘤治疗的思路。礼进的产品布局里必须有它，但PD-1不是我们的核心，因为这不是真正做创新，而是做Business。我专注开发PD-1抗体也许会更成功，但不是我的初衷，我想做真正的创新。”
王结义所说的“真正的创新”，正是礼进生物的技术核心——基于创新交联抗体技术平台的肿瘤免疫激动性抗体药物的开发。他希望在整个肿瘤免疫治疗中，激动性抗体能作为PD-1这个基石的组分，发挥协同作用。
“整体布局非常重要，如果将来临床组合中能有我们自己开发的PD-1抗体，那完全不一样。所以，我用PD-1作为礼进的开篇，一方面是为了快速得到资金支持，另一方面是考虑以后治疗肿瘤联合用药的可能性。这是一个整体战略布局。”
「在需要融资的节点总有人认可，我很感激」
与安科生物达成协议后，礼进在初期获得了一笔资金，但这对于药物研发投入而言还远远不够。2017年1月，礼进生物获得了晨兴创投的第一笔投资500万美元。
“我真的很感谢国内现在的创新环境。对于我们这些在国外做研发多年、有经验、有想法做创新的科学家，总有投资人看好并且鼎力支持。特别是我们的A轮投资者晨兴创投，当他们听我介绍了免疫激动剂的潜力以及同时存在的成药挑战，对我的思路非常感兴趣。他们对创新一直保有热情，我很幸运，也很感激。”
2018年6月，礼进生物获得由通和毓承领投的3000万美元B轮融资，投资方还包括WinfairGlobal和润瓴资本，原有投资者晨兴创投继续参与了B轮投资。
2019年12月，礼进生物又获得由高特佳投资集团领投的1000万美元B+轮融资，继续推进礼进生物肿瘤免疫研发管线中项目的临床前开发及临床试验。
2020年初，礼进生物在苏州的生产中心实验室已经全部建好并开始试运转，已做出在研项目的分子临床前生产，并完成了临床药品生产的所有技术准备。
“我们在上海的实验室会继续做早期项目开发。公司成立初期，在研项目到了早期生产阶段我们就外包出去，但公司发展到现阶段，特别是要扩大产品线，完全的生产外包非常受限制，所以，我们要建设礼进生产中心。最终，我希望公司有能力完成从研发、生产、临床，再到商业化的一整套功能，成为一家完整的生物制药公司。”
目前，礼进生物正在筹备C轮融资，用以支持不断创新研发，继续推进在研项目进入II期、III期临床试验，并建设符合GMP标准的生产工厂。
宁静：近年来，以PD-1为代表的肿瘤免疫抑制剂已经成为“红海”，免疫激动剂却少有报道。礼进为什么会定位于肿瘤免疫激动剂的开发？您在国外多年的研发经历是否也一直专注于此？
王结义：免疫系统是重要的生物防御体系，能识别外来生物、肿瘤等的入侵，产生免疫应答，排斥和清除异物。免疫功能受到一系列表达于免疫细胞表面的共刺激（co-stimulatory）和共抑制（co-inhibitory）受体调节，达到动态平衡。
肿瘤躲避免疫系统攻击的方式很多，其中一点就是利用共抑制机理，通过CTLA-4、PD-(L)1等信号分子促进免疫逃逸。针对这些靶点的第一代免疫检查点抑制剂，常被比作“踩刹车”，在肿瘤治疗中取得了重大进展，已经有多款PD-(L)1单抗和CTLA-4单抗获批上市。
而要使免疫系统更高效地运转起来，激活共刺激信号，也就是“踩油门”的手段必不可少。对于免疫激动剂的认知，我也是在长期的研究经历中逐步形成的。
上世纪九十年代我进入雅培做抗肿瘤药物研究，那时对肿瘤本身的抑制机制了解得更多，比如癌症细胞依赖于哪些分子变异或靶点，抑制这些靶点就能控制癌细胞。我在雅培的前十年，主要就是做小分子药物对肿瘤生长通路的干预。
雅培在2000年买了德国BASF的制药公司Knoll，这家公司拥有的阿达木TNFα抗体后来成为全球药品销售冠军，最高年销售额达到近200亿美元，引进这个公司后对我们做药的思路影响很大。我开始研究靶向药，小分子、大分子一起做，后来推进到临床的候选药物大分子包括c-Met抗体、抗体偶联药（ADC）及双特异性抗体。
靶向药成功了，下一波潜力在哪里？免疫治疗抗体药物出现了，CTLA-4是第一个在临床上得到证实的免疫治疗抗体。其原创公司Medarex是一家小公司，在加州做得很辛苦，因为临床试验需要通过大量病人做长期的跟踪分析。直到临床试验的最后几年，发现约20%的晚期黑色素瘤入组患者延长了生存期，这才发现了CTLA-4抑制剂的临床价值。
后来，临床上发现PD-1抑制剂比CTLA-4效果和安全性更好，而且不仅仅对皮肤癌黑色素瘤有效，对于病患数更广泛的肺癌也有效，这就对整个业界产生了巨大影响。再后来又证实PD-1抑制剂对更多癌症的有效性，现在已经成为临床一线用药。
雅培虽然在肿瘤免疫抗体方面并不处于领导地位，但一直在追踪研究。在美国大公司，像我这样比较资深的科学家都有自己的实验室，可以做一些感兴趣的研究探索。抑制剂PD-1已经成功了，从大公司战略层面讲，雅培不可能再挤进去做PD-1。但肿瘤免疫治疗如此成功，必定是发展方向，那么还有什么有潜力、尚未成药？
既然PD-1、CTLA-4抑制剂是负向机制，也就是“踩刹车”，让免疫细胞继续走就能够有效，那么主动刺激这些免疫细胞，也就是“踩油门”，理所当然能够起作用。于是，我们就探索免疫激动通路，尝试各种激动剂靶点的机理研究和筛选。
在肿瘤免疫路径中，肿瘤细胞释放抗原，通过抗原呈递细胞把它呈递到T细胞，启动和激活T细胞，免疫系统就被激活了。这个路径中有一类靶点，就是TNFR（肿瘤坏死因子受体）超家族，这些靶点的共性非常强，都是正向支持细胞功能，也就是给这些细胞“踩油门”。
在已知的TNFR超家族几十个成员中，已经有6个免疫共刺激功能明确，并且已有激动性抗体进入临床阶段，即TNFRSF4 (OX40)，TNFRSF5 (CD40)，TNFRSF7 (CD27)，TNFRSF8 (CD30)，TNFRSF9 (4‑1BB或CD137)和TNFRSF18 (GITR)。然而，这些靶点激动性抗体在临床进展非常缓慢，几乎都没有进入III期临床试验。
宁静：为什么肿瘤免疫激动剂至今尚未有一个产品成功？什么原因促使您仍然专注于激动剂的研发？
王结义：其实对激动剂靶点的研究历史并不比抑制剂如PD-1短。比如，BMS很早就研究肿瘤免疫调节，上世纪九十年代在Seattle还有一个研究所，大家熟知的为PD-（L）1做出主要贡献的华人科学家陈列平，早期工作就是在BMS的这个研究所做肿瘤免疫研究。他最早发表的关于靶点的文章就是免疫激动剂，4-1BB（ CD137）就是在他的实验室做动物实验第一个证明激动性抗体有抗肿瘤效果。
在美国大制药公司，激动性抗体进入临床至少也有十多年的时间了，但是进入临床后发现了各种各样的问题，现在也几乎没有一个进展到III期临床试验的关键期，更没有免疫激动性抗体获批上市。
为什么？因为激动剂和抑制剂有很大的区别。已经上市的抗肿瘤药的作用机理几乎都是抑制，因为抑制剂只要能与受体特异性结合，就成功了一大半。而主动去激活一个靶点相对比较难，因为受体激动剂不仅要与受体有亲和力，二者结合之后还要有激动作用，激动的程度还需要综合考虑IgG类型、结合力、抗原表位、是否完全阻断天然配体/受体结合、Fc/FcγR结合、受体占有率等多种因素。
虽然免疫激动剂尚未成功，但已知的临床前及临床数据包括正在做临床的早一代抗体，给我们提供了宝贵的数据和经验，比如在细胞治疗CAR-T方面，很多设计就是把4-1BB的信号放到CAR-T上面，这样疗效更好，这也证实4-1BB有成药的潜力。
从我们对靶点的认识上，不成功并不能归因于靶点不好，而是研究还没有做到位，没有真正把生物学和技术结合起来解决成药的问题。但这也正是我们还能创新的地方，正是未来的前景所在。
做激动剂是给免疫细胞“踩油门”，但这个“油门”不能随便踩。只有对肿瘤有选择性，成药的安全性才能提高。如何设计新一代抗体、对靶点保持作用的同时提高对肿瘤的选择性？这正是我们创新创业要解决的问题。
宁静：如何突破免疫激动剂研发的瓶颈？礼进基于创新交联抗体技术平台的激动性抗体药物开发，有何优势？
王结义：突破瓶颈取决于对抗体的设计。什么样的抗体是我们最需要的？在肿瘤微环境中保持最好的激动性功能，在其他正常组织中把功能降到最低，有选择性的发挥激动性抗体的作用。
这需要通过多方面的工作才能达成，所以我们提出“交联抗体”这个功能性概念，目标就是针对激动性靶点找到有选择性功能的抗体。
为什么能够做到这一点？天然的受体在免疫细胞表面，其相应的天然配体也在细胞表面，细胞和细胞之间相互作用保障人体内精细的调节体系。从生物化学的角度看，受体激活可以简单理解为由于细胞表面的受体分子被聚集起来，指挥细胞内的调节分子实现信号传导，然后激活信号通路。
激动性抗体作为外援（非天然）进来了，想模仿天然配体这个功能。抗体为什么也能做到这个功能？因为抗体是天然对称的双价分子，其Fab端都有两条“手臂”，能够在一个分子里同时联结两个目标靶点，把靶点聚集在一起。你可以想象有成千上万个这样的分子，在细胞表面都存在互相聚集作用，一旦受体分子聚集，交联就会发生。
除了特异性的Fab与抗原之间的结合，抗体还有恒定区，我们通常叫它Fc。Fc也有多个受体，通过Fc与不同的受体联结会影响到整个抗体分子的功能包括Fab端的激动作用。很多激动剂在体内外的活性表现差异大，很重要的原因就是受到Fc端在体内与受体（特别是FcγRIIB受体）结合后对抗体整个分子活性的影响。

我们可以想象得再全面一些：抗原抗体Fab端结合的同时，Fc端还能与FcγRIIB受体结合。FcγRIIB受体是Fc受体的一种特殊类型，在人和老鼠体内都有分布，表达在多种免疫细胞表面。因为肿瘤组织及周围引流淋巴结有很多肿瘤相关炎性免疫细胞的存在，所以FcγRIIB受体在肿瘤组织就会有更多聚集。一旦Fc端与FcγRIIB受体结合，同时Fab端与免疫靶点结合，抗体产生的交联作用就会发生，肿瘤组织选择性的激动作用也会随之产生。

这样的“交联抗体”激动剂就具有了更高的组织选择性，在肿瘤微环境中产生明显的激动作用，而在身体正常组织部位的作用保持在低水平，因此能提高治疗安全窗。
所以，对Fc端进行改造再结合Fab端有效的筛选，就可能是突破肿瘤免疫受体激动剂研发的方法。这也正是礼进对抗体激动剂的设计理念，并由此形成了“激动性交联抗体平台”这一功能性的概念平台，我们也在这方面做了专利布局。双特异性抗体用于激动剂，也是基于类似的交联原理，只是利用另外一个抗原代替FcγRIIB受体。
宁静：礼进目前有哪些在研项目？研发计划如何？
王结义：基于目前对抗肿瘤发生机理和临床进展的认识，肿瘤治疗肯定不是一个靶点就能解决问题的。整个业界都在追求组合疗法，也是我们的产品布局战略。
PD-1抑制剂作为肿瘤免疫治疗的基石，礼进的“开篇”项目就做了布局。我们的PD-1抗体SSI-361已于2019年开始I期临床试验，预计2021年进入临床II期，2024年上市。
目前我们三个“踩油门”的靶点CD137（4-1BB）、CD40、GITR，作用于肿瘤免疫通路上的几个关键位点，在临床上都针对不同免疫状态的肿瘤。开发相应的组合治疗，可以最大可能让癌症免疫反应更好。
其中，CD137（4-1BB）直接作用在T细胞上，礼进的双功能交联抗体LVGN6051具有卓越的临床前疗效和安全性，在2019年开始I期临床试验，并已与默沙东进行临床合作。我们非常高兴默沙东能认可礼进在CD137激动抗体的创新理念和产品潜力。预计该项目2021年进入临床II期，如果顺利，预计2024年上市。
CD40是在整个免疫起步阶段就起到关键作用的非常有潜力的靶点，我们的项目LVGN7409已完成体外试验，计划今年4季度进入临床I期试验，预计2022年开展临床II期，2025年上市。
GITR及另外多个新项目已完成筛选，今年展开临床前试验阶段，即将进入临床研究管线。
中国生物医药行业赶上了千载难逢的好机会，PD-1作为一个大靶点，成就了一批布局早的公司。但这种机会不常有，历史数据告诉我们，新靶点成药是小概率事件，比如CD137、CD40这些靶点，尽管已经做了很多年研究，但还没有人成功。
换一个角度，问题在哪里，希望就在哪里！从创新创业的角度，这是真正的机会，也是礼进的立足点。我相信对这些靶点的研究，相信我们的技术思路和方案，能让我们的设计理念在临床上得到验证。
宁静：礼进在研项目的进展处于领先状态吗？您预期可能会有哪些障碍？
王结义：礼进当然领先，我肯定这么认为。从整个行业来看，国外两家大公司辉瑞和BMS都做了十年以上免疫激动性抗体，研究数据给我们提供了很宝贵的学习经验。虽然它们成药的机会有限，但是研究仍在继续。
我们最早的激动剂项目CD137进入临床已经快一年了，国外国内也有其它公司进入临床阶段。大家都处于临床早期，谁能成功没有人知道。但从公开的数据来看，我认为我们的思考和研究更深层，我也非常看好用我们的思路挑选和设计的分子。
可预期的最大问题仍然是临床试验结果，它是一个黑匣子。尽管我们在临床前的各个方面做了尽可能好的设计布局，但没有谁能预期临床试验结果，因为前面的路没有人走通过。
临床试验不仅仅是一门科学，还是一门艺术，一个人的聪明才智和想法可以让临床试验有很大的差别。
宁静：您的创业团队是否就具有这样的聪明才智和想法？
王结义：哈哈，这也正是我想说的。我们在临床试验和运营方面有两位非常资深的核心人才，一位是唐泽群博士，他是经验丰富的临床科学家，也是药物临床开发及药物安全专家；另一位是蒋巧琳博士，她是生物学及药学专家，在大药企有近20年的研发经验，负责礼进产品临床开发事务。他们两位目前都在美国，主导项目的临床、注册及外部合作。另外，我们还有世界级的顾问专家支持。
谈及团队，如果你有时间，我建议采访一下另外两位在国内的非常年轻的核心人才。
一位是吴毅博士，毕业于复旦大学，完全本土教育下的优秀人才。他负责在上海的基础实验室和研发工作，我们在工作中非常默契，他能够把我们从无到有的想法一一落地，事业心很强，我认为是非常难得的人才。
另一位李杨博士，是我从国外挖过来的，现在是苏州公司CMC负责人。他早在高中阶段就去了美国，是MIT的博士、斯坦福的博士后，后来任职于美国的两家公司——BMS和CELGENE，很巧合这两家公司也刚刚合并。他回国加入礼进近两年，非常聪明能干，也很有想做事业的心态。
一个初创公司为什么能吸引到他们？我觉得一方面是项目有前景，还有一方面是彼此的信任。我了解他们想要有大的发展空间，这也恰好是我们要走的方向。尽管他们工作经验并不是非常资深，但是都有想法、有能力，我也愿意给他们更广的发挥才智的机会，并全力支持。
有了这样的团队，我有信心礼进能有好的未来。
宁静：对于礼进的未来，您有哪些期待？
王结义：我刚进雅培的时候，雅培刚过100周年。雅培是公司创始人的名字，他本人是一位医生。一百多年前制药业肯定不成熟，他在芝加哥自己家里的地下室开始做药，如今雅培发展成世界级药企，想一想，这是一件多么疯狂、多么了不起的事情。
我创业的初衷很简单，就是想做出创新药。随着项目的推进和公司渐成规模，我也希望能做成像雅培一样100年后还存在的公司，这就是我对未来的期待，也是梦想。
宁静：创业对您的最大吸引力是什么？现在是您理想的生活状态吗？
王结义：我的背景是生物学，又一直从事新药研发，看到创新药能够应用于临床帮助病患解决困扰的医疗健康问题，一直是我的奋斗目标。现在，通过多年在研发方面积累的知识和经验，当自己有机会主导一个公司，从无到有完成新药的创造，实现个人价值，这是创业对我的最大吸引力。
现在的状态，从生活角度，因为家人不能在一起，有一些遗憾。从创业角度，如果时光能倒流，我能再提前十年做这件事就更理想了。但现在在这个年龄，还能有机会做这件事，也是很理想的状态。
可以说，梦想正在实现的路上......
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作者简介

宁静：药学专业, 制药/咨询/BD工作多年；热爱写作，出于兴趣创办自媒体《宁静访谈录》，2017年出版纪实性访谈录《遇见创业者》。
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