寻踪初探罗欣药业1.2亿美元引进的肺癌新药YH25448
罗欣药业官网2016年7月27日发布消息，称公司与韩国Yuhan Corporation公司订立协议，获得其非小细胞肺癌新药YH25448在中国大陆（含香港、澳门）的开发、生产及商业化权利。
根据协议，罗欣药业将分阶段向Yuhan Corporation支付1.2亿美元，另外还需支付YH25448在协议区域内销售净额的两位数销售分成（特许权使用费）。罗欣药业计划今年年底之前向CFDA提交YH25448的临床试验申请。
YH25448为具有高选择性的、强效的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），能同时靶向针对EGFR TKI敏感的肿瘤及耐药的T790M突变的肿瘤。相关研究的结果提示该药物也可能对于肿瘤相关的脑转移具有作用。
在全球创新药的合作案例中，1.2亿美元也许不是一个显赫的数字，但对于国内大多数靠仿制药实现资本积累的药企而言（呵呵，国内仿制药行业的平均利润率，你懂的），这笔费用真不少啊！在此不禁为罗欣药业决策层的魄力点赞！能达成这样一笔合作，罗欣药业和韩国柳韩洋行肯定是看好该品种的市场预期，YH25448的临床价值不容小觑，该品种的前期临床试验表现肯定漂亮！
笔者不禁心生好奇：①YH25448”的化学结构是什么样子？②它在全球同类靶点的新药中的表现如何？③这类作用机制的药物，已经上市的有哪些品种？④正在临床试验阶段的有哪些品种？⑤罗欣药业在抗肿瘤药物的产品线的布局？⑥国内治疗非小细胞肺癌临床一线用药？二线用药？辅助用药？等等，浮想联翩，问题如冒泡般一个连着一个，唉，好奇心害死猫啊！
好奇心是一把双刃剑，好奇心引领我们探求未知，好奇心也折磨身心啊，尤其在连续高温的夏日，面对电脑，紧锁双眉，苦苦探究，汗流浃背，“汗为心之液”，这个夏天，咱流的汗太多了！
“YH25448”的化学结构式，笔者是合成出身，对于化药，咱首先要弄清楚药物的化学结构；
该品种的适应症，作用机制；临床试验数据，在同类品种中的临床地位。
该品种的专利情况，呵呵，咱们是做仿制药的，想动原研的奶酪，可得先看看原研公司的专利天罗地网（药物专利的立体网络），化合物专利的红线不能碰，做仿药的人都懂。
该作用机制和作用靶点，上市的品种有吗？在研的品种？（如有汤森路透数据库就好了，检索效率会大大提高！可惜啊，咱没有…）
检索的工具和信息来源
“药海拾贝”是笔者的QQ签名（QQ号：746453792），在茫如大海的药物信息中，搜索自己想要的信息，工具是必不可少的，想起当年读书时光，在学校图书馆翻箱倒柜查找CA的情景，在上世纪八十年代末，查CA是一件脑力、眼力和体力并用的活儿，在累积索引或专利索引上查找到卷条目，再去查找相关的CA摘要，然后手抄或复印，最后再去调阅原文，查阅CA是一件熟能生巧的活儿，但再快，怎么也得半天的时间，而今，用“scifinder”检索也就是半小时左右的事情，今非昔比，时代进步了，不好意思，话题扯远了。
如果有汤森路透医药数据库的朋友，要获知上述4个问题的答案也许是较为便捷的事情，可惜，咱没有这些利器啊，我能有的几件家伙什儿（北方话：工具的意思）罗列如下：
百度， www.baidu.com;
雅虎： www.yahoo.com
中国专利：http://www.soopat.com/（检索中国专利，比较好用的一个网站，值得推荐给群友）
国外专利：http://www.sumobrain.com/ （检索国外专利，原先我常用欧洲专利局网站，但后来感觉，这个网站更方便快捷）
Scifinder：这是很重要的工具，如果没有它，想要了解新药化合物的信息，咱寸步难行；
国家药监局网站：http://www.sfda.gov.cn/ （药品是特殊商品，均要受到监管、并有信息公示）
医药魔方微信及数据库：获知医药信息重要的渠道和工具。
相应公司的网站（例如罗欣药业、柳韩洋行的公司网站，重大新闻、新药上市，自己公司肯定会重点报道！）
人的大脑，大脑这个家伙什儿可是最最重要的（信息就在那儿，是否引起你的关注，你关注这条信息的哪个方面；对信息的深度解读等等，这些均因人而异）；在智能手机普及的今天，查阅信息是一件随时随地的事情，但如何查找到有价值的信息（检索策略，迂回战术，变换检索词或变换检索途径等），如何解读信息（功夫在书外，个人的专业积累和专业眼光），信息如何为自己的工作所用等等，这些其实需要日积月累和自己不断的实践与体会，当然同行之间的交流也是很重要的（有时候，别人无心一句话，点醒梦中人）。
YH25448的化学结构式
言归正传，回到正题，YH25448这个新药的化学结构式是什么样子？咱很好奇！
第一步：先以“YH25448”为关键词，在百度和雅虎等网站上检索，有关于罗欣药业与韩国柳韩洋行合作该新药的新闻，但网页上没有该化合物的化学结构式和CAS号、化学物质名称等信息；
第二步：作为已经进入临床试验阶段的新药（Ⅱ、Ⅲ期），原研方肯定申请了“YH25448”的化合物专利加以保护，通过专利对该药物的化学结构式和相关系列化合物结构、制备方法、毒理药理等试验数据加以保护，查找柳韩洋行（Yuhan Corporation）申请的专利，尤其是关于治疗癌症新药化合物的专利。
通过“scifinder”数据库检索，以“YH25448”为检索词通过物质（substance）搜索，没有任何信息；以“Yuhan Corporation”为检索词，通过公司名称（company name）检索，查到韩柳申请的不少专利（美国专利、欧洲专利、世界专利、韩国专利等）；进一步缩小范围，尝试限定检索词“cancer”或“NSCLC（非小细胞肺癌）”，限定NSCLC的话，检索结果为0；限定“cancer”主题，检索结果有16条专利，下载存档，进一步阅读，与非小细胞肺癌治疗领域比较相近的专利有下述：
第三步：在中国专利检索网站上，分别用“Yuhan Corporation”和“柳韩”公司名称为检索词进行检索，“柳韩洋行”作为申请人的中国专利不少，笔者粗粗浏览了一下，有针对胃肠道消化系统疾病的新药化合物（例如：拉赞类、二氨基嘧啶类化合物、吡咯并吡啶类衍生物；柳韩洋行在消化系统疾病新药研究方面有一定特色）；关于肿瘤治疗的专利不多，其中一篇是2012年9月申请的中国专利，这条专利也许包含了“YH25448”相关信息；
创新药研发公司在新药先导化合物筛选阶段，毒理、药理初步试验结果显示良好的话，研发公司即着手申请化合物专利，对有临床研究前景的新药系列化合物进行专利保护，从“YH25448”新药研发进程来看，目前正在进行Ⅱ期或Ⅲ期的临床试验，从现在向前推4年（2012年），韩国柳韩即着手申请世界专利（包括中国专利）来对新药化合物加以保护，这符合逻辑，因此初步推测：中国专利CN103827099为“YH25448”的化合物专利，对应的世界专利WO2013043001为等价专利；而另一条美国专利US20160102076（2015年10月申请），尽管也是针对癌症治疗的新药化合物，但专利申请时间偏晚，应该是柳韩在研的另一类抗癌新药（化学结构也不同）；
第四步：解读这两个专利，从中探寻“YH25448”的化学结构特征，药理毒理试验信息等。
世界专利
中国专利
上述两条专利是韩国柳韩洋行申请的，针对抑制肿瘤细胞转移，但在专利综述中没有具体述及针对非小细胞肺癌的治疗用途，也没有提及EGFR。
罗欣药业在公开新闻中介绍“YH25448”是具有高选择性的、强效的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），能同时靶向针对EGFR TKI敏感的肿瘤及耐药的T790M突变的肿瘤，并对脑转移有作用；
笔者写到这儿，不禁又想起柳韩洋行申请的美国专利US20160102076，该专利是围绕EGFR的靶向抗肿瘤药物，突然困惑起来，结合罗欣药业的新闻公告，难道YH25448是上述美国专利保护的新药？
作为一个创新药，除了化合物专利，原研制药公司一般还会申请工艺专利、晶型专利、制剂专利、用途（适应症）专利，形成立体的专利保护网，通过检索，笔者初步印象：柳韩洋行围绕新药“YH25448”申请的相关晶型专利、制剂专利还比较少，这也许是罗欣药业在后续合作研发过程中可以有所作为的方面。
小结
“YH25448”的寻踪之旅暂告一段落，笔者似有一些收获，但似乎又一无所知，该药的庐山真面目尚未真正看到，此刻有“寻隐者不遇”之感，“只在此山中，云深不知处”！
从柳韩洋行申请的抗肿瘤新药化合物专利来看，适应症分别针对肿瘤细胞转移、EGFR JAK3激酶抑制剂；化学结构较为新颖，一类是酞酰亚胺取代的苯并噻唑类衍生物（该结构新颖，不同于目前已经上市的治疗NSCLC新药的化学结构）；另一类是苯胺基取代的嘧啶衍生物（较为新颖，第三代治疗NSCLC新药的特征结构，例如：AZD9291、CO-1686、达拉菲尼、色瑞替尼，均有氨基嘧啶这个特征结构单元）；
分子遗传学的进步，癌症的诊疗水平不断推进，临床医学对非小细胞肺癌的诊断和分类越来越精细，“精准医疗”在NSCLC治疗领域得到了充分体现，诊断试剂的问世，各种靶向新药的获批上市，给肿瘤患者带来了生存的希望。
已经上市NSCLC靶向新药的原研公司大多为全球排名TOP20的欧美跨国药企，例如阿斯利康制药、罗氏、辉瑞、诺华、GSK、德国勃林格殷格翰制药等，但近年来，亚洲药企也跻身到这类新药研发的俱乐部中，例如柳韩制药、中外制药等，盼望不远的将来，中国药企在这个领域也有不俗的表现！ 顺便聊两句，华人科学家在国外参与或作为主要骨干主导新药研发的报道常见诸于媒体，例如，潘峥婴博士与“依鲁替尼”；张家仲博士与“维罗非尼”；黄卫生博士与“帕纳替尼”，廖玮博士与“EFIRM肺癌亚型诊断技术”等；
国内药企对新药研发日益重视，国际化合作也是迈入新药领域的途径之一，从公开披露的信息来看，国内药企与日本药企合作研发新药的案例似乎不多，而与韩国药企合作开发新药或共同开拓中国市场的案例还真不少，笔者大致梳理了一下：
国内药企业与韩国药企的合作案例
中韩药企合作涉及的治疗领域比较广，抗肿瘤新药研发是大家比较关注的领域，其中，非小细胞肺癌靶向新药更为热门，苏州再鼎医药、山东罗欣药业等药企通过与韩国药企合作跨入这个领域。
诚如《E药经理人》2016年6月刊载文所言：“以仿制药起家的罗欣，是中国本土药企的典型代表，它正在通过战略性调整适应行业变化，寻找稳健持续的成长之路，此次罗欣选择引进Yuhan Corporation的肺癌治疗新药项目，一方面看重国內非小细胞肺癌的广大市场前景，另一方面，也与罗欣近年来的发展战略密切相关。从市场前景来看，肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发生率居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%。据一份报告估计，国內非小细胞肺癌病人数目于2022年将达到约69万人，而治疗药物市场于2019年将超过13亿美元”。