FDA批准的第一款国产抗肿瘤创新药有多牛？泽布替尼“出海”炼成记
2019年11月15日，百济神州公司宣布，其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（英文商品名：BRUKINSA™，英文通用名zanubrutinib）通过美国食品药品监督管理局FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。
这标志着，泽布替尼成为迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药，实现中国原研新药出海“零的突破”。此外，这也是百济神州首款获批的自主研发产品，是公司发展历程中的又一重要里程碑。
11月18日上午10点，百济神州召开了“BTK抑制剂泽布替尼FDA获批媒体分享会”。百济神州的四位高管人员与三位临床专家，分享了泽布替尼从化合物合成一直到申报上市各个阶段的决策和研发经验。
参与本次分享会的三位专家和四位高管
动脉网将其中重点内容整理如下：
1、百济神州选择研发专一的BTK抑制剂，而没有盲目选择多靶点；
2、两项主要临床试验之一完全在国内进行，ICH数据互认开始发挥作用；
3、中国临床试验获全球性认可，国内临床试验机构首次接受FDA核查，结果零缺陷；
4、7年6个月就获批，申请节奏紧凑，泽布替尼突破性疗法认定中，FDA要求的主要材料均提前准备并及时上传；
5、肿瘤无法被治愈，但是可以转化为慢性病进行管理。泽布替尼成功的将套细胞淋巴瘤转化为慢性病。
相信科学，才能做出好药
泽布替尼研发历程
“当时我们想做的是best-in-class，但是做best-in-class是非常不容易的，因为要对前期药物有一个充分了解。我们选择BTK抑制剂进行研发的关键是，我们认为伊布替尼有自己的弱点，而我们有能力研发出更好的药。”汪来博士从最早的立项开始说起。
伊布替尼本身其实是多靶点抑制剂，BTK只是其中比较主要的一个靶点。因此百济神州在出发时就面临了一个两难的抉择，是相信科学研发专门靶向BTK的抑制剂，还是和伊布替尼一样，做一个多靶点抑制剂。
一锤定音的是百济神州的创始人王晓东院士，百济神州的团队决定相信抑制BTK在细胞和小鼠模型中的疗效，开发一款专一的BTK抑制剂。这一锤敲下去，才有了后来的泽布替尼。
2012年6月，BTK抑制剂项目被正式立项，到2013年1月，BGB-3111，也就是后来的泽布替尼，被化学合成团队合成并开展临床前试验。
由于在细胞水平和小鼠模型中表现出很好的疗效，百济神州开始将BGB-3111作为自己的核心产品之一开展相应的临床研究。2013年4月百济神州在中国申报了相关专利，现在已经扩展到全球各个主要国家和地区。
“2011年化学团队成立之后，初期大部分人没有涨工资，个别人还愿意降工资加入我们公司。我觉得我们这个团队，跟我刚才讲的一样，他们愿意为了实现这个高质量药物研发的梦想，跟我们的创始人团队一起，在这个事业上做出一点小小的贡献。”王志伟博士所带领的化学合成团队在泽布替尼的研发过程中，克服了诸多险阻。
泽布替尼最开始想要找CDMO公司研发生产工艺，但是对方公司却报出了百济神州付不起的天价数字。化学合成团队本来没有工艺研发方面的专家，但是他们仍然接下了这一重担，并成功优化了分子的合成工艺。泽布替尼至今的生产流程还在用他们研发的这一合成路线，这也是让王志伟非常自豪的一点。
泽布替尼临床表现良好，几乎无不良反应
2014年8月，当时国内还没有开展新药审批改革，因此泽布替尼先在澳大利亚展开首次人体临床试验。2016年7月，国内第一个病人用上了泽布替尼；2017年1月，全球第一个Ⅲ期临床试验开展；2017年3月，套细胞淋巴瘤Ⅱ期临床试验在国内开展，同期开展的还有慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤的临床试验。
泽布替尼目前还在进行的临床试验
泽布替尼目前还有超过20项临床试验正在进行中。其中有9项注册性临床试验，包括了四项Ⅲ期临床试验。同时，泽布替尼正在针对华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病进行2项对比伊布替尼的全球临床3期头对头研究，这也是我国首个与外资药企研发产品开展直接头对头研究的本土新药。全球已经有超过1600名患者或健康受试者用过了泽布替尼。
泽布替尼是一种完全新化学结构的BTK抑制剂。相对于伊布替尼，其有三方面的特性：第一是更好的靶点选择性；第二，有更好的安全性和耐受性；第三，由于靶点专一性很好，所以药代状况良好，体内暴露性较高，可以达到对靶点完全并持久的抑制。
2015年的美国血液学会ASH年会上，泽布替尼澳大利亚Ⅰ期临床试验的主要研究员Constantine Tam进行了有关该项临床试验的口头报告。这也是百济神州第一次在全球级别的会议上发表口头报告。
“我坐在那听他讲完之后，我就知道我们手上有一个非常好的药。”汪来说到。
套细胞淋巴瘤究竟有多难难治，朱军教授评价其为“比较难治，容易复发进展，目前治疗效果不好”。作为牵头的组长单位，北京大学肿瘤医院在泽布替尼的Ⅱ期临床试验（代号206）中完成了第一个病人的入组，并最终入组26例患者，是“206”试验14家医院中入组人数最多的。
伊布替尼横向对比其他BTK抑制剂
泽布替尼“206”试验随访中位数长达18.4个月，有效率高达84%，完全缓解率接近60%，明显优于其他BTK抑制剂在同类临床实验中的表现。
朱军教授表示：“近年来，我国淋巴瘤的临床治疗和药物研发步入快速发展的时期。曾经，我们只能期待国外的新药进入中国，如今情况发生了极大改变。作为临床肿瘤医生，能够参与并见证本土自主研发的新药首次在FDA获准上市，我非常欣慰。这代表着我国的创新能力和研究水平得到国际上的肯定，我们不仅能为中国患者研发新药，也能让更多国家的患者受益，为世界提供中国的治疗方案，我为这样的进步感到由衷自豪。”
接受泽布替尼治疗的患者案例
郑州大学附属肿瘤医院前几位入组的患者中有一位75岁的老先生。一般临床研究要求18岁到75岁，而这位老先生的年龄已经达到了临床入组的要求上限。
年纪越大出现并发症的风险就越高，并且这位病人此前已经经历过多种化疗药物以及其他靶向药物的治疗。但在使用泽布替尼治疗三天之后，病人的肿块发生了明显的缩小，并且没有发生溶瘤综合征等不良反应。
泽布替尼登上世界舞台
基于优秀的临床试验结果，百济神州2019年3月向NMPA递交了泽布替尼的上市申请；2019年7月又递交了美国FDA的申请。申请之后，10月14-17日，美国FDA到参与“206”试验的国内医院进行核查。“原定周一到周五五天的核查计划，周四上午就提前结束了。
从原始材料到病人入组条件到临床表现情况，核查结果零缺陷，没有任何问题。这令美国FDA非常惊奇。”宋永平教授说。
这也是我国临床试验基地第一次接受美国FDA的核查。此前中国的临床试验此前已经在国际上被诟病，此次的“206”试验则打破了国际范围内的固有成见。
泽布替尼是第一款获美国FDA批准的国产抗肿瘤药，但其实在这次获批中，泽布替尼还有很多个其他的第一。
此次泽布替尼获批，主要基于其在澳大利亚进行的Ⅰ期临床试验和完全在国内进行的Ⅱ期临床试验。“以前全球批准的情况中，总要有些美国、欧洲的病人。但是这次临床试验则完全是中国的病人，中国的临床机构和中国的PI。这个事情也是一个零的突破。这不仅是ICH数据互认上的突破，关键是我们的临床数据也要足够优秀。”
中国有全球最多的病人，因此中国的临床试验不仅能帮助国内的创新药公司加快入组，逐渐国际上的大药企也会看到国内临床试验的能力。过去他们选择在国内进行临床试验主要是为了加快国内的上市审批进程，但是未来，让中国加入临床试验也能大大加快全球范围内的上市审批。
一个新药研发往往需要20亿美元，要花上12年-15年时间。而泽布替尼从立项到批准只花了7年6个月，如果从化合物合成算起，就只花了6年10个月。这么短的时间就完成了整体的申报审批工作，除了优秀的研发人员和策略制定者之外，还有关键的一环就是百济神州出色的药政事务部。
泽布替尼全球Ⅰ期临床试验和“206”试验的初步结果中，百济神州看到了非常优秀的疗效。因此百济神州开始为泽布替尼寻求所有可能的加速上市途径。泽布替尼在获批上市之前，囊括了所有四项FDA加快审评的批准，包括快速通道( fast track)、加速审批(accelerated approval)、突破性疗法通道(breakthrough)和优先审评(priority review)。其中突破性疗法认定是含金量最高的一个加快审评通道。
由于想申请突破性疗法的药品过多，FDA在申请突破性疗法之前，要求企业用1-2页内容先提交一份预申请。如果预申请被驳回，后续申请突破性疗法也就没了机会。
闫小军回忆说：“我们当时写了满满两页纸，2018年的9月27日提交了预申请，到11月我们就收到了FDA的邮件，表示我们可以提交正式申请。所有的材料我们之前都已经备齐了，所以当天我们就提交了正式申请。到2019年的1月2日我们又收到FDA的邮件，要求我们再提供一些有关exposure（药物暴露量）的资料。我们当时都特别兴奋，知道这个事有戏了！”直到1月11日，泽布替尼最终获得了FDA的突破性疗法认定。
“科技创新使癌症变为慢性病。癌症异质性非常强，有上千种的肿瘤类型，几乎每个人都不一样。所以我们只能让癌症变为慢性病。泽布替尼就代表了可以让套细胞淋巴瘤进入慢性病的管理，像高血压、糖尿病一样，能够保持比较良好的生活质量。并且泽布替尼是口服制剂，病人不需要住院治疗，依从性也比较好。”马军教授重点强调了泽布替尼并不是治愈癌症。
加速本土创新药全球化进程
长久以来，在我国上市的抗癌原研药主要依赖进口，从本土出口海外的药品则多为原料药或仿制药，总体对全球医药创新体系的贡献相对较小。
随着改革开放的深化与综合国力的提升，我国医药行业加快转型升级，尤其在药改、医改的利好政策驱动下，制药业兴起创新浪潮，大批科学家归国投入新药研发，为医药产业从仿制转向创新、从本土走向全球，注入了可持续发展的活力。
百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士表示：“我国近年来持续深入的药品审评审批制度改革，及医保支付制度改革,为本土新药出海取得历史性突破营造了有利的宏观环境。得益于国家政策的支持，以百济神州为代表的创新药企持续投入，奋起直追，眼下正逐步迎来收获期。作为中国企业，我们对国家的改革感到欢欣鼓舞，也期待改革进一步深化，让中国科学家、中国企业的研发成果能尽早惠及更多患者，持续促进产业升级，推动我国向全球‘制药强国’的战略目标迈进。”
百济神州已于2018年8月和10月，向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，并均被纳入优先审评通道，有望早日惠及我国本土患者。
在国内获批后，泽布替尼将在百济神州位于苏州桑田岛工业园区的小分子药物生产基地进行商业化生产。动脉网将对其进行持续性关注，同时期待泽布替尼上市之后的市场表现。
文 | 郝翰
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