（第1期）会元遗传&若光云全国生育健康MDT会诊
2021年8月1日
（第一期）
正值海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会遗传咨询从业人员第十七届培训班举办之际（2021-7-30～2021-8-1），由会元遗传咨询黄尚志教授及若光医学研究中心王若光教授牵头成立的会元遗传&若光云全国生育健康远程MDT会诊平台亦举办了第一期线上病例会诊。
此平台邀请了众多涉及遗传诊断及咨询、遗传检验、高危产科、妇科、辅助生殖中心、胎儿医学、新生儿外科、儿科、超声影像科、病理科、检验科等领域的著名专家。本次线上会诊，历时2.5小时，现我们摘取重点讨论内容分享如下：
病例汇报
李荔（木棉花生殖连锁-北京）
MDT会诊讨论
第一段落
遗传
谭灏文（深圳安吉康尔基因公司）发言摘要：胎儿样本没有获取的情况下做全外显子测序非常可惜，分析阳性率不高。不排除夫妻会有平衡易位情况没有发现，也不排除卵子质量差，需要询问一下试管过程中配成胚胎的情况。
龚强（金域医学-长沙）发言摘要：主要还是要根据流产物组织作为先症者来查找遗传学病因，像她这样考虑胚胎染色体数目或者结构异常的概率偏大。从夫妻双方来讲，也不排除夫妻平衡易位或嵌合体的可能。从夫妻全外显子测序来看，不至于导致这样严重的异常，这么多次早孕期胎停育。
黄尚志（北京协和医学院）发言摘要：HLPA方法推测是multiple ligation-dependent probe amplication（MLPA）或与之类似，它可能只检测24条染色体数目异常，也许还包括一些常见的微缺失/重复的拷贝数检测，如果做CNV的话也许能发现更多的拷贝数异常。右脚内翻不致于导致胎儿宫内死亡或者需要引产。因为宫缩而流产，那考虑孕妇子宫的因素导致不能随孕周增大而刺激宫缩。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：脐带真结是一个非常重要的证据，胎儿在宫内一定剧烈向同一方向旋转才会导致，就一定不能排除宫缩的因素，这与内异症机制相关，包括胎儿肢体异常，也可能与宫缩导致胎儿姿势有关。
第二段落
高危产科
姚若进（中南大学湘雅医院）发言摘要：这样大月份流产还是考虑临床为主的因素。大月份流产可能与炎症感染或羊水少有关，合并内异症也很容易引起宫缩。羊水少相关病因不清楚，是否与胎儿肾脏的发育有关，不知是否做了胎儿解剖，肾脏病理或电镜检查可能有帮助。脐带真结应该是提示宫内缺氧的，不知是缺氧导致剧烈运动还是运动后导致脐带打结。下一胎备孕时宫腔镜要做。看到用强克、修美乐、粒细胞集落刺激因子等药物，是否有用药过度？
李荔（木棉花生殖连锁-北京）发言摘要：患者因为23周引产时在外院，除了送检HLPA（专家考虑即为MLPA方法），其他胎儿标本没有留，也没有做胎盘病理，提示当时引产前后还是有一些问题没有关注到。后续HLPA检测剩余的DNA在运输过程中降解太严重，导致先症者DHA丢失，这个很可惜。流产前后没有感染相关症状，血象及CRP等检查未见异常。宫颈长度一直比较正常。羊水偏少只出现过一次，浑浊问题和羊水量后续复查正常，所以我整体考虑羊水偏少是一过性因素。用药方面我个人确实有些是不支持。关于肿瘤坏死因子抑制剂，我们有一个内异症专家共识的非甾体抗炎药一栏提到一个免疫相关因素，经过与免疫医生探讨后认为肿瘤坏死因子抑制剂是一个可探索的方法。关于粒细胞集落刺激因子，个人主要针对白细胞偏低的，单次应用，会监测血常规，如果血象仍偏低才会考虑重复给药，但是前提是反复妊娠失败的患者才考虑会用。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：目前临床用药确实存在争议，我们临床如何能够做到更严谨和有指征用药，是要思考的。
黄健（中南大学湘雅二院，产科）发言摘要：23周看到的右肾偏小、侧脑室宽度临界值、右下肢内翻，并不是导致妊娠结局的关键性因素。孕8周多有阴道流血，也有宫颈息肉，孕20周就开始因宫缩住院，23周才流产掉，并且是活胎，感染因素应该是重点。感染、宫内环境、生殖道因素考虑应比遗传因素为主要。患者的病史有产前诊断指征。脐带真结在这么早的孕周，应该不是导致胎儿流产的关键性因素。
姚若进（中南大学湘雅医院）发言摘要：我们常看到，在很严重很晚期的绒毛膜感染时，才会出现血象的异常。我们做了很多研究，实际上微生物菌群的紊乱，阴道微生态的检测很要关注，有很多普通微生物检测或者白带培养或者涂片都做不出来的感染，Q-PCR技术才能做出来的，引起感染流产、早产的菌群阳性率很高的，它就是局部的感染导致流产，血象是没有改变的。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：菌群失调不一定出现全身感染，它是局部的平衡紊乱，菌群平衡非常重要。
李荔（木棉花生殖连锁-北京）发言摘要：这个病例没有给过预防性抗生素，很遗憾。
第三段落
辅助生殖
沙爱国（厦门仁军医院）发言摘要：遗传并不是致死性原因，主要还是无法抑制的宫缩导致胎儿流产，感染是一方面，子宫内膜异位症尤其腺肌症，也是一个高危因素。辅助生殖后宫缩导致流产中内异症占了很大一部分。下次妊娠从一开始可能要注意的：一方面关注感染，另一方面要加强孕酮的应用，再一方面抑制宫缩的药物是否要早一些应用。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：内异症在临床的被重视程度不够，生殖中心体会更深，抱婴困难。内异症还是要孕前孕后一体化，早一点黄体支持。
于新艳（泰安市中心医院生殖遗传科）发言摘要：怀孕最初的超声报告不能排除腺肌症情况，绒毛膜隆起也考虑是宫缩的一种表现形式。包括阴道流血、脐带真结、宫缩难于抑制还是符合内异症的特点。患者已经做了妇科相关基础治疗的前提下，肿瘤坏死因子高，在孕中期排除感染的情况下，是否可能应用肿瘤坏死因子抑制剂就把宫缩抑制下来？最后一次怀孕看到怀孕初期雌激素比较高，子宫兴奋度高，孕、雄、雌激素不协调时，也是我们要考虑的，那我们在临床是否考虑孕前应用一些诸如来曲唑来降低雌激素水平？内异症人群，白细胞也会偏低，也可以考虑粒细胞集落刺激因子。包括在出血的时候是否也可以考虑应用肿瘤坏死因子抑制剂？所以内异症相关的问题还需要更多的关注和探讨。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：妊娠早期就要关注雌激素的效应，黄体支持也很重要。这个病例非常经典，妊娠期间的内分泌、感染、内异症与遗传方面的交织，都很重要。
第四段落
其他专家
王陆颖（中南大学湘雅三院）发言摘要：45,XO与孕妇年龄和内异症可以相关，非整倍体胚胎的产生还是与配子损伤有关，要关注卵巢功能。大月份的流产的那次也考虑与遗传关联度不大，考虑与内异症和感染关联度大。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：子宫内膜异位症损伤配子和合子，也涉及到受孕和妊娠维持。内异症与遗传交织，涉及临床的复杂性。
姜立青（青岛城阳人民医院遗传实验室）发言摘要：先症者标本和临床证据的收集，还有完整的遗传学检测，有利于我们更好的服务临床。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：我们不能丢失先症者，胎盘、胎儿组织、母体血液标本等都要保留下来，-70°C冰箱保存两三个月没有问题，液氮保存可以更久。这个病例在运输过程中DNA降解导致无法检测也是非常可惜。（黄尚志教授文字补充：如果不准备做组织学的研究，可以不用液氮或者-80°C冰箱，用福尔马林或者无水乙醇甚至高盐都可以，并且存储温度也没有严格要求）。
塔拉（辽宁丹东市中心医院）发言摘要：这个病例确实可能与内异症、炎症感染、阴道微生态等等有关系。第七次怀孕，也是孕后才就诊，所以如果更早的干预，是更有机会成功的。改善胚子质量也会更好的提高成功率。这个病例没有做过宫腔镜，建议再备孕时宫腔镜评估宫腔环境，比如内膜炎、宫内的内异症病灶。另外建议关注患者的心理因素、肠道菌群调整、各类营养状态。
熊慧（福建基源基因公司）先症者数据很重要，目前没有先症者，是否夫妻再备孕时，可以考虑做夫妻常见隐性遗传病的检测或者把全外显子测序数据二次分析？
李荔（木棉花生殖连锁-北京）发言摘要：提问：1、孕妇做了无创PLUS（NIPT），胎儿又做了HLPA（专家考虑即为MLPA方法），那么胎儿CNV层面的异常可以排除了吗？2、夫妻再进一步查的话要查高分辨率核型吗？
谭灏文（深圳安吉康尔基因公司）发言摘要：NIPT是一个筛查项目，NIPT有异常时，需要羊水穿刺验证。如果CNV-seq没有做STR的话，加上NIPT是无法排除所有的异常的，这个大概率已经把常见的染色体结构异常排除了。做夫妻的CNV和核型的检测的话，不一定能看的出来，先症者没有找到明确的异常的话，做父母确实意义也不大。
龚强（金域医学-长沙）发言摘要：HPLA方法可能只能筛查大部分染色体拷贝数变异，并不能全查所有。也不排除一些嵌合体的情况，比如生殖嵌合体。
王桂芹（大连美琳达妇产医院）：个人不大考虑为遗传因素导致的反复流产，可能还需要更多的证据。病因还是比较清晰的，涉及到王若光教授经常提到的内异症。建议宫腔镜确认内膜有无粘连、炎症等。可以加上中药想必能更好的解决她的问题，孕前孕后一体化尤为重要。
王艳宏（凌源妇女儿童医院）发言摘要：倾向于感染因素，早期就有绒毛膜的改变，但没有查过阴道微生态。遇到几例宫颈机能不全者做了环扎还是失败了，都是感染性宫缩导致的。孕期一定要查阴道微生态。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：产科预防性抗炎治疗很重要。要重视肠道益生菌，肠道菌群平衡与子宫内膜异位症、结缔组织病、子宫兴奋度都有关系，维生素D与肠道菌群关系也很大。对于子宫内膜异位症，孕前可以经期抗生素联用治疗3个疗程。子宫内膜异位症是一个免疫缺陷，雌激素免疫亢进，全身慢性炎症，抵抗力弱。HPV和霉菌、细菌都易感，HPV和霉菌都是在阴道菌群失衡后感染，这种感染治疗也困难。宫内膜异位症在孕前孕后抗炎治疗，并且恢复阴道菌群，维持平衡，非常重要。
李荔（木棉花生殖连锁-北京）发言摘要：想请教王老师这位患者阴道流血事件并不很久，在这样不是非常明确有感染因素的情况，能否应用抗生素预防感染？
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：孕期可以使用FDA分级B类药物，可以广谱和抗厌氧菌类。涉及支原体和衣原体时，可以大环内酯类，但是会导致高凝。阴道局部的清洁也是预防感染的因素，硝夫太尔片很安全。那个图片是宫颈粘液栓，宫缩加强的时候粘液栓就会脱出来，排卵期也可以有粘液栓排出来，这是宫缩的典型表现。宫颈粘液栓含有大量细菌，这是细菌上行感染的阻断。孕期预防性抗炎在妊娠期间很必要。
张君娴（新疆自治区妇幼保健院）发言摘要：分享一个案例，三次大月份胎死宫内，子宫腺肌症、宫缩过强、脐带打结、胎死宫内，本次应用王教授的观点保胎就成功了。
余建（长沙市八医院）发言摘要：孕33天的超声可以看到蜕膜化不足，这就已经提示黄体不足。很多时候查的雌孕激素测值协调，但是效应可能不协调。会看到一些病例，雌激素可以控制到稍微低一些的水平，对患者症状的影响有明显的改善，相当于加大了黄体支持的效果。中药抑制宫缩、抗凝、抗炎还是很好的。宫腔镜是否需要做值得商榷。大月份宫缩无法抑制时，感染因素是占最主要的。很多时候宫缩无法抑制，查血象、降钙素原、CRP等等都是正常的，因为炎症是局限性的。但是当流产后会产生一个大的瀑布效应，马上出现发热，再去查感染指标时，全部都是升高的。比如这个患者9周时就开始出血了，并且有宫颈管的息肉，说明她感染早就出现了。这个息肉是怀孕后局部由于雌激素效应和蜕膜化而产生的炎症，所以这是一个蜕膜化的炎性息肉，这样的情况下抗感染治疗一定是很重要的环节。综上所说，如果没有绝对的宫腔镜指征的话，就没有必要为了证明她有子宫内膜炎而去做宫腔镜，可以直接按照内膜炎治疗。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：雌激素效应过强时，有时候要降一下雌激素，比如维生素B6。同时，改善肝功能，应用利胆药物也是非常有必要的。性激素结合球蛋白在肝脏产生，肝功能关于雌激素的代谢。我们在用孕激素、糖皮质激素、抗凝药物时，都要关注肝功能。
汪燕（厦门大学附属医院）发言摘要：患者在早期就有阴道流血了，这样我们妇产科医生都会查宫颈有无流血、息肉、分泌物多，包括查中段尿，如果有感染情况，我们会考虑给她用抗生素治疗。反复不良妊娠人群中，在孕中期出现粘液栓，就很像是宫颈机能的问题，这样子很容易上行感染。并且存在腺肌症，容易发生宫内感染。所以这样的患者如果从早期开始我们就给予评估和治疗，边评估边治疗，就可能会避免。我们有这样的案例，三次宫颈息肉就流产，在最后一次应用抗生素并且切除了息肉，就足月分娩了。多次小月份的胎停育和大月份的宫缩流产还是病因不一样到 ，还要分别分析。
邱慧玲（厦门仁军医院）：王教授的中药效果很好，无论是感染还是不可抑制的宫缩，给益生菌都会有很好的效果。这位患者多次胎停育，她的内异症是有进展的，包括子宫内膜炎、宫颈机能不全，都会展现出来。我们用的抗生素、二甲双胍、阿司匹林等，对肠道菌群都是有影响的，应用益生菌会有很好的效果。
王秋威（河南周口永善医院）发言摘要：提问：蜕膜样息肉如何摘除更妥当？
汪燕（厦门大学附属医院）发言摘要：我们经阴道超声看息肉来自于哪里？蒂有多深？宫颈息肉能脱出来说明宫颈是松的。我们在摘除息肉的同时，会把息肉根部扎上。我们不可能摘到根部，就是把宫颈松弛这部分的息肉摘掉。这样子处理了十几例，结局挺好的。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：子宫内膜息肉，无论是孕期还是非孕期，都是在位内膜的子宫内膜异位症的表现形式。其核心就是孕激素抵抗，孕雄雌不协调，导致的靶器官效应。
余建（长沙市第八医院）发言摘要：有些患者即使经期抗炎、阴道用药、中药，仍然效果不好，有什么更好的办法吗？
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：阴道菌群重建就是首先把阴道清理干净，把阴道有害菌杀掉，包括用奥硝唑、硝夫太尔、制霉菌素等，然后再补充有益菌群。根据性周期做乳酸菌重建。当我们没有完全杀菌时，应用乳酸菌后会更加痒，有分泌物增加，说明之前的杀菌不够。
李荔（木棉花生殖连锁-北京）发言摘要：提问：我们会看到一些内膜炎很难治疗，即使几个周期抗生素及中药仍不能治愈，可否考虑宫腔灌注抗生素。
王若光（若光医学研究中心）发言摘要：子宫内膜炎的治疗往往和临床估计不一致。炎症分几个方面，一方面是子宫内膜异位症带来的炎症介质、炎症因子刺激导致的增殖性表现；第二方面是纤维化表现，超声可以内膜切面；第三方面就是感染相关，看到有指征，就用抗生素。喹诺酮类药物（包括左氧氟沙星、环丙沙星等）对结缔组织有副作用，诸如肌腱断裂，FDA针对左氧氟沙星都有一些警告。灌注的话要考虑受孕时机，溢入盆腔要考虑配子损伤的可能。抗生素要考虑可以联用。繁殖时杀菌剂原则是足量足疗程。杀菌剂之后要关注抑菌剂，大环内酯类。还有老师常使用的四环素类，强力霉素、多西环素。第三个联用就是硝基咪唑类，甲硝唑是FDA分级B类，奥硝唑是C类，但是它临床理论上比甲硝唑还要安全。甲硝唑主要是双硫仑反应。一些严重的感染，四环素和大环内酯类都很重要。四环素类要关注四环素牙；大环内酯类要注意凝血；喹诺酮类药关注结缔组织损伤；克林霉素是经典的亲酯性抗生素，阻止渗透性比较好，对于厌氧菌感染的子宫内膜炎都可以考虑。克林霉素相对于大环内酯类，喹诺酮类，四环素类都要安全些。宫腔灌注也是一个很好的方法之一。静脉或者口服给药，肝脏的首过效应太重。
总结
（王若光教授）
这个病例是经典的子宫内膜异位症，子宫内膜异位症在临床被严重低估。子宫内膜异位症我们把它作为一个结缔组织病、胶原病。如果经济支持，做家系全外时，要考虑结缔组织病、心血管心肌发育方面，基因要找一找。结缔组织病在女生方面会体现为子宫内膜异位症。
胎儿肢体不对称是非整倍体或者三倍体二倍体的嵌合体的可能性不能排除。马蹄内翻足、右肾偏小，也是高度提示结缔组织病和纤毛病。虽然目前的遗传学检测没有找到明确证据，遗传学因素在这个病例中仍然是检测关注的重要点。
子宫内膜异位症因素导致的宫缩不可抑制，即使宫缩能够阻止，脐带真结也在未来无法预料结局。胎儿在宫内的运动及脐带长度，28周前是体位自由状态，在20周之前胎儿更小，更自由，是脐带真结发生的时间段。孕20周之前要阻止宫缩，子宫内膜异位症要进入我们的视线。
家系遗传方面咨询，包括弟弟心脏方面的手术，提供了重要的家系信息。
要反思用药问题，子宫内膜异位症反对用很多免疫抗凝药物，包括羟氯喹、强的松、肿瘤坏死因子融合蛋白、肝素等。子宫内膜异位症有一些免疫问题，但是她这种免疫问题一定是交织类固醇的转化，炎症因子和炎症介质，再加上免疫失衡和缺陷，容易感染。在这样的情况下，要考虑增加感染的因素，特别是我们用肿瘤坏死因子融合蛋白的时候。我们知道肿瘤坏死因子是炎症集联反应的中枢，刺激白介素1和白介素2，过早使用首先要考虑感染加重的问题，用这些药物的时候要有好的指征。子宫内膜异位症中会出现细胞因子谱的改变，会出现肿瘤坏死因子增加，最重要的是黄体支持，黄体支持也可以消除炎症，尤其是阻止因为黄体不足雌激素效应增加导致到炎症。
雌激素水平，改善肝肾功能来协调雌激素水平，使它效应不要过强。再孕之前生育力状况需要再评估。如果自然受孕或者试管婴儿，都需要考虑内异症是否加重，比如宫腔镜是否需要做。宫腔操作会加重内异症，导致肌层纤维化加重。考虑是否用降调节的方法，可以考虑用地诺孕素，对卵巢功能没有影响，用几个周期。压制周期前是否先让内膜得到修复和生长。我们从超声中可以看到内膜间质不足，只剩上皮。
保胎里边的用药问题，粒细胞集落刺激因子在使用的时候需要考察，要考虑感染的问题。白细胞计数低，血小板减少，白细胞免疫缺陷时要考虑可否应用。
子宫内膜异位症太普遍，没有得到很好的诊断。
中西医结合治疗非常重要，要清晰重要的药理和化学结合传统中医思路，会效果更好。中药大量黄酮成分对子宫内膜异位症改善卵巢功能，改善纤维化，对抗雌激素强化孕激素效果很好。阻止子宫收缩效应时，中药效果很好。
遗传方面，生理病理，药理毒理，中西结合，药理化学几方面的结合，会有更好的效果。