【061】罕见病诊疗指南之淋巴管肌瘤病
来源：国家卫生健康委员会官网
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概述：淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM），又称淋巴管平滑肌瘤病。是一种罕见的以肺部弥漫性囊性病变为特征的多系统肿瘤性疾病。几乎所有LAM均发生于女性，尤其以育龄期女性为主，男性LAM病例极其罕见。LAM的主要临床特征包括呼吸困难、气胸、乳糜胸、肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）。LAM分为两类，包括无遗传背景的散发型LAM（S-LAM）和与遗传性疾病结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）相关的LAM（TSC-LAM）。
病因和流行病学
近年来，LAM已被定义为一种低度恶性、侵袭性、转移性肿瘤。LAM发病机制的主要分子基础是TSC1或TSC2基因突变，并以TSC2基因突变为主。TSC1和TSC2蛋白在体内以复合体的方式抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR），当TSC1或TSC2基因功能缺陷时，mTOR过度活化，导致LAM肿瘤细胞过度增殖。mTOR信号通路在调控能量代谢和细胞增生时起到关键作用，TSC1或TSC2基因突变导致的mTOR信号通路的过度激活是LAM和TSC最关键的发病机制。
S-LAM的平均发生率约每100万女性人口中4.9人。TSC在新生儿的发生率为1/10 000～1/6 000，约30％～40％成年女性TSC患者合并LAM，也有研究显示40岁以上的女性TSC患者有80％存在肺部囊性改变。
临床表现
LAM主要发生在成年育龄女性，平均诊断年龄在40岁左右。早期症状轻微，部分患者在查体时被发现，或因为呼吸症状或其他原因检查肺部HRCT时发现。主要表现为不同程度的呼吸困难，随疾病进展，呼吸困难症状也逐渐加重，肺功能进行性恶化，晚期出现呼吸衰竭。在病程中可反复出现气胸、乳糜胸等并发症。肺外表现包括肾AML，腹膜后实性或囊实性淋巴管肌瘤。TSC-LAM出现于成年TSC女性患者，同时具有TSC的其他多系统受累临床特征，主要包括神经系统改变（癫痫、神经发育迟缓和自闭症等）和皮肤改变（色素脱色斑、面部血管纤维瘤、皮肤鲨革斑和甲周纤维瘤等）等临床表现。
辅助检查
1.实验室检查 一般实验室化验指标并无特殊提示。血清血管内皮细胞增长因子-D（VEGF-D）具有诊断价值，目前血清VEGF-D≥800pg/ml为可作为诊断标准之一，其诊断敏感性和特异性分别约70％和90％。由于血清VEGF-D的应用，既往需要肺活检以明确诊断的患者大部分可避免有创检查。
2.肺功能检查 肺功能评估对于了解LAM患者病情变化非常重要，通常会建议患者定期检查肺功能。包括肺的容量、通气功能、舒张试验和弥散功能。LAM患者早期肺功能并无明显受损。弥散功能下降出现较早，随着病情进展可以出现阻塞性通气功能障碍、残气量增加等。其中第一秒用力呼气肺活量（FEV1）的绝对值和年下降速率在判断LAM病情严重程度和评估治疗反应方面有较大临床应用价值。
3.影像学检查 LAM患者最具有诊断提示性的表现是在胸部高分辨CT（HRCT）上显示双肺弥漫性薄壁囊性改变。但导致弥漫性肺部囊性疾病（diffuse cystic lung disease，DCLD）尚有肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）、淋巴细胞间质性肺炎等，注意临床甄别。LAM典型肺部影像改变通常表现为分布均匀，薄壁气囊。轻者散在分布，严重者全肺弥漫分布。LAM患者常伴肺外表现，主要是肾血管肌肉脂肪瘤、腹膜后淋巴管肌瘤以及淋巴结受累等。
4.病理诊断 肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺活检（TBLB）及经胸腔镜肺活检（VATS）。LAM的肺部病理特征在显微镜下显示多发含气囊腔和异常增生的梭形平滑肌样细胞（又称LAM肿瘤细胞），免疫组织化学显示抗平滑肌肌动蛋白（SMA）抗体染色阳性，黑色素瘤相关抗原HMB45阳性，常伴雌激素和孕激素受体阳性。肺部或肺外病理诊断是诊断LAM的金标准，但确立临床诊断并不一定需要病理。
诊断
LAM的诊断标准见表64-1。由于目前LAM有特异性的分子靶向治疗，考虑到治疗的长期性、潜在不良反应和治疗费用，明确诊断对治疗决策非常重要。对于不能明确诊断的拟诊病例，可以考虑随访观察。
鉴别诊断
LAM的鉴别诊断主要是需要与DCLD的其他疾病相鉴别。包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）、BHD、干燥综合征、淋巴细胞间质性肺炎（LIP）、淀粉样变性、小叶中心性肺气肿以及肺部转移癌等。此外，干燥综合征在继发LIP、淀粉样变、轻链沉积、滤泡性细支气管炎、非特异性间质性肺炎或黏膜相关淋巴瘤时可以出现双肺弥漫性囊状改变等。主要的考虑因素如下。
1.性别和年龄 LAM仅发生于女性，而其他DLCD可以发生在女性或男性。LAM平均诊断年龄在40岁左右，但也可以发生在绝经后女性。BHD和PLCH也好发于30～40岁左右人群。
2.症状和体征 呼吸困难在不同疾病表现不一。一般来讲，LAM患者的呼吸困难程度要重于PLCH和BHD。气胸在LAM、BHD和PLCH的发生率分别为超过50％，32％和16％左右。乳糜胸约见于20％的LAM患者，但罕见于其他DCLD患者。
3.肺外表现 主要是皮肤和肾脏受累需要特别关注。LAM可以出现肾脏AML。BHD和TSC常出现皮肤和肾脏受累。所以皮肤和肾脏的评估是DCLD鉴别诊断必备检查。另外，结缔组织病，特别是干燥综合征经常发生肺部多发囊性改变，而且干燥综合征发生的肺部囊性病变的病理基础多样。结节性硬化症还有更多其他多系统临床表现。
4.吸烟史 PLCH常有吸烟史。另外，吸烟史也常见于慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化患者。
5.家族史 重点关注气胸、肺大泡、皮肤和肾脏病变的家族史，有不少遗传性疾病会发生DCLD。常见的如BHD和TSC。
6.肺部影像学 LAM的肺部囊性改变全肺均匀分布，壁薄；PLCH主要分布在中上肺，囊不规则并伴有结节；BHD是纵隔和胸膜下多见，可以见到大的不规则囊泡。
7.实验室检查 鉴别诊断所需要的实验室检查包括抗核抗体谱、血轻链以及基因检查等。常见的基因检查包括FLCN（BHD）、TSC1/TSC2（TSC）和FBN1（马方综合征）等。
8.病理 对于诊断不明的DCLD，建议考虑通过经支气管镜或胸腔镜肺活检获取肺组织进一步明确病理。
治疗
1.特异性治疗方法 西罗莫司（sirolimus，雷帕霉素）口服制剂1999年作为免疫抑制剂用于肾移植后抗排异治疗进入临床。作为老药新用，西罗莫司发挥其特异性的mTOR靶点抑制，在罕见病LAM和TSC的治疗领域获得新的应用。
西罗莫司已经在美国、日本等多个国家和地区批准用于治疗LAM的适应证。西罗莫司可使用于符合临床确诊的LAM病例，出现以下情况之一者，可考虑使用西罗莫司：①肺功能降低（FEV1＜70％预计值）；②肺功能下降速度过快（FEV1年下降速度≥90ml；③出现有症状的乳糜胸或乳糜腹水；④出现肾AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大单一肿瘤直径≥3cm）；⑤TSC相关LAM。常规起始剂量为1～2mg/d，需要通过全血西罗莫司谷浓度监测药物剂量，目前推荐的西罗莫司谷浓度为5～10ng/ml。并根据治疗反应和不良反应来综合考虑药物的使用剂量。西罗莫司的常见不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、血脂增高和月经紊乱等。在手术、妊娠和严重感染等情况下，建议暂时停用西罗莫司。患者的随访间隔初期为1～3个月1次，稳定后6～12个月1次。
2.综合治疗 有呼吸困难症状者可考虑使用吸入支气管扩张剂。如静息状态下动脉血氧分压≤55mmHg或脉搏氧饱和度≤88％，推荐家庭氧疗。在合并肺动脉高压、心功能不全或红细胞增多时，家庭氧疗标准为动脉血氧分压≤60mmHg。
另外，有几点需要注意：①由于雌激素参与LAM的发病机制，应该避免使用雌激素类药物或食物。②妊娠后病情加重和出现并发症的风险增加，是否妊娠需要个体化评估和考虑。LAM并不是妊娠的禁忌证，但需要全面评估患者的病情、治疗状况、并发症的风险（气胸、乳糜胸、肾或腹膜后肿瘤出血）以及相应的对策。S-LAM不属于遗传病，但TSC属于遗传性疾病。TSC患者妊娠前需要获得恰当的遗传咨询和产前诊断的指导。③乘飞机旅行：症状轻微或稳定的患者可以安全地乘坐飞机；如果近期有气胸或胸部手术尚未完全恢复（通常需要数周），需要暂时避免乘飞机旅行。④推荐参加有专业人员指导的肺康复计划。⑤推荐使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，预防呼吸道感染。⑥纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ～Ⅳ级、肺功能或运动功能严重受损时，推荐评估肺移植手术。肺移植术后的5年存活率约65％。
3.并发症治疗 由于气胸和乳糜胸发生的风险概率较高，需要告知患者气胸和乳糜胸发生时的症状以及就诊的建议。LAM患者气胸发生率和复发率高，首次发生气胸即推荐行胸膜固定术，以降低再次发生气胸的风险。胸膜固定术虽然增加了未来肺移植手术时肺剥离的困难，但不应列为肺移植手术的禁忌。乳糜胸的治疗包括无脂或低脂饮食，或用中链脂肪酸替代，并考虑使用西罗莫司。
如出现肾血管平滑肌脂肪瘤，需要根据情况选择观察、西罗莫司治疗、介入栓塞或保留肾单位的手术等治疗方法。
诊疗流程
图64-1 淋巴管肌瘤病（LAM）诊疗流程
TSC.结节性硬化；VEGF-D.血清血管内皮细胞生长因子-D；AML.肾血管平滑肌脂肪瘤
图64-2 西罗莫司治疗LAM的起始剂量、剂量调节和随访示意图
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