【衰老研究】第一篇：衰老理论综述汇总
编者按：
许多疾病都与衰老有关，因此我们先研究衰老。那么衰老是什么，衰老是一种疾病么？如果是疾病，那么衰老是否可以被治愈？
这篇我们了解什么是衰老，本文对衰老理论进行了综述（非常的枯燥却是我们一起工作的基础），后面我们将会更轻松易懂的谈衰老。
衰老是影响大多数生物体的随着时间的推移产生的生理性功能衰退，这种衰退是由分子内变化引起的，这种功能衰退也是许多非传染性疾病最主要的风险因素。
一方面，检测衰老的生物学指标，会促进对具有相同年龄但具有不同老化速度的人的分类研究进程：衰老的定量生物学指标可以为“健康的老龄化”提供一系列测量工具和方法，甚至可以预测生物体寿命；
另一方面，检测衰老的生物学指标也可以帮助研究人员将他们的研究范围精确到衰老背后的生物学过程的一些特定的生物学方面。
准确、定量地表征与年龄增长呈现强相关性的生物学指标，可以让我们更加准确的定义衰老。目前，一套标准的评估正常衰老的指标工具仍未建立，这里我们将多项临床数据检测上已经较为成熟的与衰老相关的指标合并于此，形成一套参考体系，旨在提供一个相对全面的判定衰老的综合体系。
这里我们将我们的生物学指标分为两大类型：表观（解剖学）检测方向和分子检测方向。表观检测方向的指标一般是非侵害性的、宏观的并且易于获得的，而分子生物学指标一般用来反映一些潜在的年龄状态的微观机制。
衰老的分子生物学指标
2013年，美国老龄化研究协会（AFAR）提出了以下能够表征衰老的分子生物学指标的标准：
1、必须能够预测衰老速度
2、必须能够监测自然老化过程背后的基本生理过程，而不是非自然老化过程（即疾病）背后的生理过程;
3、必须能够在不伤害人体的情况下重复测试;
4、必须能够同时在人类的衰老检测和动物实验中得到应用。
同时满足AFAR提出的所有标准的生物标志物目前不太可能存在，因此一般我们在衰老检测中，遵循前两个标准：生物学指标应该能够预测衰老速度，并且它必须能够监测衰老过程背后的基本生理代谢过程。对于第一个评判标准，选取的生物学指标应该与衰老过程相关；对于第二个标准，选取的指标应该能够表征衰老背后的分子内传递途径。
一、DNA与染色体
01
端粒
端粒是染色体末端的核糖核蛋白复合物，在染色体每次复制后变短，因为端粒酶（负责其复制的酶）在体细胞中不经常表达。白细胞中端粒的长度与衰老和寿命以及与年龄有关的疾病，如心血管疾病、癌症和神经系统疾病有关。
02
DNA修复
DNA的损伤和修复之间的联系与衰老紧密相关，这种关联是通过体内衰老细胞的积累和基因组重排体现出来的。最近，这种关联被直接证实并显示：
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研究者们建立了DNA损伤的血清标志物检测指标，包括CRAMP，EF-1a，磷蛋白，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶和几丁质酶。值得注意的是，来自百岁老人捐赠者的真皮纤维细胞对H2O2诱导的DNA损伤的敏感性远远低于来自其它供体的真皮纤维细胞，这种离体实验日后也可能成为衰老的潜在生物标志物。
03
表观遗传修饰物
DNA甲基化模式随年龄产生的变化，特别是通过对表观遗传钟的测量，是最佳研究的老化生物检测指标。对血液中甲基化表达的分析发现，只有三个CpG位点可以用于检测年龄，平均检测年龄小于5年的绝对偏差。年龄和DNA甲基化之间的关联可以扩展到与年龄相关的其它疾病，如糖尿病等、
二、RNA和转录组
01
转录组测序
随着单细胞RNA测序（RNA-seq）技术的快速发展，这项技术已经开始应用于衰老生物学指标的研究。
RNA-seq即转录组测序技术，就是把mRNA, smallRNA, NONcoding RNA等或者其中一些用高通量测序技术把它们的序列测出来，反映出它们的表达水平，其原理是：首先获得细胞总RNA，主要包括 mRNA和非编码RNA ，然后根据实验需要，对RNA样品进行处理；处理好的RNA再进行片段化，然后反转录形成cDNA，获得cDNA库，然后在cDNA片段的两端接上接头，最后用新一代高通量测序依进行测序，就能够全面快速地获得某一物种特定组织或器官在某一状态下的几乎所有转录本序列信息。
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RNA测序步骤如下⬇
首先提取生物样品的全部转录的RNA，然后反转录为c-DNA后进行二代高通量测序，在此基础上进行片段的重叠组装，从而可得到一个个的转录本。
进而可以形成对该生物样品当前发育状态的基因表达状况的全局了解。进一步说，若和下一阶段的生物样品的RNA-Seq转录组进行比较，则可以得到全部的在转录层面基因表达的上调及下调，这就形成了表达谱，针对关键基因则可以形成你要想要的通路的构建。
Lu等人最近研究表明，细胞内RNA表达的变异与衰老和疾病的易感性相关，这种变异可以通过对T细胞中的单细胞RNA-seq进行测量来定量表征。最近的一项研究使用来自14,983个个体的全血基因库来鉴定具有年龄依赖性表达的1,497个基因，然后用它们来计算个体的平均“转录组年龄”，这表明RNA转录组可用于测量衰老。
02
非编码RNA
微小RNA（miRNA）是一类小的（21至23个核苷酸）非编码RNA，通过碱基配对机制，调节广泛的生物过程，包括代谢和老化。其中，循环miRNA可通过驻留在外来体中或与蛋白质或脂蛋白因子结合而在血浆中稳定，从而使其成为较为适合检测的生物学指标。 miR-34a是第一个观察到的循环miRNA，其在小鼠衰老期间具有不断变化的表达模式。研究者发现其表达与人类中与年龄相关的听力损失相关。miR-21被定义为针对365种miRNA的研究中炎症的生物学检测指标。
据研究，miR-151a-3p，miR-181a-5p和miR-1248的含量在人类中随着年龄的增长而显着降低，并且所有三种miRNA都显示出与氨基酸含量变化有关的特征。已发现miR-126-3p与年龄在20至90岁之间的136名健康受试者的年龄呈正相关；通过表达由miRNA启动子驱动的GFP，Pincus等发现成年早期mir-71，mir-246和mir-239的水平因人而异，可用于预测寿命。
非编码长RNA（lncRNA）是异源类的非编码RNA，其定义为长于200个核苷酸的转录体。
三、代谢
从酵母到哺乳动物，饮食调整与控制是延长寿命、获得健康的最基础手段，代谢针对衰老的调节起到了关键作用，这也使各种代谢因子成为典型的表征衰老的生物学检测指标。
01
营养物质检测
最早用于葡萄糖检测的胰岛素/类胰岛素生长因子1（IGF-1）信号传导（IIS）路径，是最早被发现的并且是最常见的表征寿命的方法，因此所有参与IIS路径的激素类物质（如生长激素和IGF-1）均可被纳入衰老的生物检测指标中。
雷帕霉素（mTOR）蛋白的运作机制可以用于感知高氨基酸浓度，抑制mTOR可以延长寿命。与IIS途径不同，老年人卵巢的卵巢表面上皮细胞中mTOR活性随年龄增长而增加。
与IIS和mTOR功能相反，5'-腺苷单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）和sirtuins能够感知营养的缺乏。 AMPK能够检测到高AMP水平而长寿因子（sirtuins）是高NAD +水平的传感器，并且都能够标记低能量状态。二甲双胍（一种II型糖尿病药物）对AMPK活性的上调类似于饮食（热量）限制的一些好处，二甲双胍能够延长雄性的寿命，AMPK随着骨骼肌年龄的增长而上调。
长寿因子（Sirtuins）能够通过化学反应（赖氨酸脱乙酰化）直接将细胞代谢的信号释放（由NAD +产生）与蛋白质的转录后修饰联系起来。在衰老期间，NAD +减少并且sirtuins含量下降。对皮肤成纤维细胞的分析发现，SIRT1和SIRT6通过传代下调。类似地，通过蛋白质检测发现，SIRT1，SIRT3和SIRT6的水平在老年人体的卵巢中显着减少。在人外周血单核细胞中，SIRT2也随着年龄的增加而降低。
02
蛋白质代谢
蛋白质氨基甲酰化是在整个生命周期中发生的非酶转录后改性过程之一，导致氨基甲酰化蛋白质的在生命体组织中的积累。它被认为是分子衰老的标志，并且与衰老相关的疾病有关，如心血管疾病。
晚期糖基化终产物（AGEs）是一组异质的生物活性分子，通过蛋白质，脂质和核酸的非酶促糖化形成。老化组织中AGEs的累积导致炎症，细胞凋亡，肥胖和其他与年龄相关的疾病。 AGEs可通过高效液相色谱，气相色谱-质谱和免疫化学技术检测。 N-聚糖是一类糖蛋白，其糖链可以与天冬酰胺的酰胺氮键合。由于高通量方法的发展，现在研究者可以研究出N-连接聚糖（N-糖基）的光谱，N-甘氨酸的积累可导致衰老。
03
脂质代谢
研究发现，甘油三酯随着年龄的增长而增加，因此可能成为衰老的生物标志物。通过研究血清样本，发现磷酸/鞘脂（phospho/sphingolipids）是衰老的适合标记物和生物调节剂。
四、氧化应激和线粒体
氧化应激长期以来被认为是一项表征衰老的典型生物体检测指标。对蛋白质的氧化损伤的产物，包括邻酪氨酸，3-氯酪氨酸和3-硝基酪氨酸，人8-异前列腺素-F，2'-脱氧鸟苷和8-羟基鸟苷，是由核酸的氧化损伤产生的。这些生物体检测指标在体内的浓度可以通过高效液相色谱和质谱检测。
尽管自由基是氧化应激的来源，主要在线粒体中产生，但功能失调的线粒体可以独立于活性氧来导致衰老。为了测量线粒体功能，可以使用基于血液和肌肉的呼吸计量学方法。最近，研究者们发现了这项生物学检测指标与其他组织的生物能容量以及表观检测参数的关联，例如步态速度。
五、细胞衰老
在有丝分裂组织中，衰老细胞的逐渐积累被认为是衰老的原因之一。因此，细胞衰老的生物标记物也可用作标记物。最广泛使用的标记是衰老相关的β-半乳糖苷酶（SAβ-gal）和p16INK4A。 SAβ-gal反映了溶酶体质量的增加，但由于其特异性较低，可能产生假阳性。 SAβ-gal是细胞损伤标记物，并且p16INK4A需要诱导并标志永久性细胞周期停滞。
其他衰老细胞标志物包括：激活和持续的DNA损伤反应（参见“DNA修复”），端粒缩短和功能障碍（参见“端粒”）和衰老相关的表观特征（SASP）。
SASP是细胞衰老的结果，也可能发生在细胞中，虽然经历细胞周期性停滞，但仍然具有代谢活性并分泌蛋白质。 SASP以自分泌/旁路方式运作。 SASP因子的主要成分是可溶性信号因子，包括白细胞介素，趋化因子和生长因子。与SASP相关的蛋白质，如白细胞介素-6，肿瘤坏死因子-α，单核细胞趋化蛋白-1，基质金属蛋白酶和IGF结合蛋白，在多个组织中随着时间的老化而增加。
DAMPs，如热休克蛋白，组蛋白，高迁移率族蛋白1和S100等等，可以构成一类在损伤或细胞死亡后释放的分子并介导免疫反应。
六、衰老的表观生物学检测
表型生物标记很难监测老化过程中的分子变化，因此我们遵循三个标准：生物标记应该能够预测老化速率；必须能够重复测试而不会伤害人；它可以监测一个或多个生理过程。
物理功能和人体测量学是衰老的表观生物标志物中最实用的测量参数。在这方面，步行速度，椅架，站立平衡，握力，体重指数，腰围和肌肉质量等等是易于检测的参数。这些物理功能测量虽然简单，但在与人口统计学研究中的健康状况的关系方面，实际上可以比DNA等指标能够更好地执行出来。
外部人类特征的定量表观也可以显示出与衰老的显着关系：基于三维（3D）面部图像（例如嘴宽，鼻宽和眼角下垂）的量化面部特征与年龄高度相关。事实上，3D面部图像可用于量化个体的生物学年龄。
以上内容总结⬇
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衰老机制的若干重要理论
一
进化层面理论
进化理论认为，衰老是自然选择力下降的结果，因为进化主要是为了最大限度地提高个体的生殖健康，所以只有在健康有益的情况下才能选择长寿。因此，寿命是自然选择压力及生殖的结果，并且在个体物种内以及物种之间可具有很大程度的可变性。
20世纪40年代，研究发现，亨廷顿病基因是一种显性致死突变基因，尽管它应该被进化过程所淘汰，不被选择，但它仍然在人群中存在，由此，科学家首次发现了进化理论。亨廷顿氏病（30-40岁）在晚期发病时允许携带者在死亡前繁殖，从而使疾病避免了自然选择的过程。这一观察启发了衰老的突变积累理论，即：有害的晚期突变可能在人群中积累，并最终导致病理和衰老。目前，这种衰老理论的实验证据仍然相对不足。
然而，缺乏对有害基因的选择及淘汰导致衰老的基本概念仍然拥有丰富的实验支持。长寿的果蝇可以通过选择长寿果蝇的后代进行人为培养来获取，证明人类可以通过选择性压力直接改变寿命。寿命是物种特异性的，因为在竞争环境中，寿命主要收到生存能力和繁殖情况的影响。因此，主要死于捕食和环境危害的生物将进化出适合其特定环境的生命周期。这个理论是在自然环境中，通过比较有捕食者的大陆负鼠与生活在没有捕食者的岛屿上的负鼠群体进行测试的。进化理论预测：如果长寿对个体健康有益处的话，那么受保护的岛屿负鼠将有机会进化更长的寿命。事实上，岛上的负鼠确实比大陆的负鼠更长寿
针对有机体在自然环境中的衰老的观察结果表明，尽管延长寿命可能有益于个体本身的健康，但其他因素，特别是生殖过程的健康，可能需要个体牺牲掉一部分寿命。一次性体细胞衰老理论的这一基本思想认为，体细胞生物体存在的意义是保证生殖的成功；之后它的存在就没有那么重要了的。这个理论的观点是，体细胞的存在期限或者长寿是有成本的；投资到长寿方向（个体健康方向）的资源与投资到生殖健康方向的资源的相互平衡最终决定了寿命的长短。
”进化权衡“的概念在一次性体细胞理论和反对多样性理论中都是必不可少的。一次性体细胞理论解释了为什么我们的寿命有特定的长短，但没有解释衰老的具体原因；基因多效性理论认为，一条基因一般控制着多种性状的表达，其中至少一种性状对生物体有益，另一条对生物体有害；因此一个生物体的早期会选择表达对生物体有益的性状，而随着年龄增长会选择表达有害的性状，进而导致衰老。在人类的早年生活中，前列腺的生长和正常功能是由雄性激素-促雄性激素实现的；而在晚年，这些相同的激素却可能导致前列腺癌，这是老年男性死亡的主要原因之一。
长寿与繁殖力的关系并不是绝对的；一些长寿果蝇品系的繁殖能力并没有受到没有损失，而长寿三趾盒龟可以不断繁殖超过60年。适应于逃避捕食生活的动物（如盒龟）可能更适应于同时维持长寿和繁殖力。例如，诸如蚂蚁之类的社会性昆虫协作工作以养育一个蚁后；蚁后受到外界的保护并受到工蚁的照顾，每天将产生数百甚至数千个后代，它们在某些情况下，可以存活30年。相反，非社会类的昆虫的平均寿命是以月为单位。
二
分子层面理论
衰老的基因调控理论提出：衰老是由基因表达的变化引起的。虽然，很明显，许多基因随着年龄的增长表现出表达的变化，但这种选择的变化不太可能直接作用于促进衰老的基因；相反，寿命受到促进长寿的基因选择的影响相对较大。最近，DNA数据库已被用于测定几种模式生物中随着年龄的全基因组转录变化。基因组水平分析允许研究人员编制“正常”衰老的转录指纹，这些数据可以与减缓或加速衰老的干预措施进行比较，能够识别与衰老过程相关的基因表达变化。
衰老研究中最有前景的发展方向之一，是识别出一种可以调节诸如蠕虫、苍蝇和小鼠等动物寿命的胰岛素样信号通路。它们的寿命延长是由于：胰岛素样信号传导的减少，导致了保守转录因子的激活，这表明，基因表达可以调节寿命。了解自然如何通过基因表达的变化延缓衰老，可以揭示衰老本身的过程，并为发展缓慢衰老的研究提供一个起点。
对人类百岁老人及其亲属的研究中，研究人员发现了促进寿命达到较长年龄的能力的一项重要遗传因素。在一项研究中，百岁老人的兄弟姐妹的死亡率平均显示为1900年美国人群平均死亡率的一半。这种持续的终身死亡率降低意味着，这种影响是由遗传，而非环境或社会经济因素造成的。最近的一项研究支持这样一种观点，即通过确定4号染色体上可能含有促进长寿的基因的位点，也就是说，特异性寿命具有遗传成分。
三
细胞层面理论
1、细胞衰老/端粒理论
细胞衰老理论是在1965年提出的，当时细胞衰老被描述为“限制正常人类细胞在培养中可以经历的细胞分裂数量的过程”。这种“复制能力的限制”发生在特定数量次数的细胞分裂后，导致终末细胞的生理改变。
细胞衰老也可以在不同的分子作用过程下而发生；因此我们将如下几个概念做区分解释：细胞衰老（所有类型衰老）、由细胞复制导致的衰老（复制衰老）和由于其他原因导致的衰老（应激诱导的衰老（SIS））。
其中，复制衰老是一种特定类型的细胞衰老，最终由端粒丢失引起（由重复DNA序列组成并位于每个线性染色体末端的特殊结构）。每次细胞分裂时，每个染色体末端必然会丢失少量的DNA，从而导致端粒变短，端粒结构改变，最终导致复制衰老。激活端粒酶将使端粒再生，防止复制性衰老，并使实验中的细胞培养物永生化。
SIS响应于各种细胞刺激而发生，包括但不限于：
①DNA损伤
②异染色质结构的改性
③由致癌基因表达产生的抢有丝分裂信号
特定的永生细胞类型，如干细胞，生殖细胞和T淋巴细胞能够促进端粒酶的表达，维持端粒的长度，或延迟端粒的磨损。
一些有关培养细胞的实验显示出了细胞的复制潜力和供体年龄之间的相关性，这表明来自老年人的细胞具有更有限的进一步细胞分裂能力。同样，具有较短寿命的生物体具有比具有较长寿命的生物体更快生长的细胞。
对端粒随年龄缩短的观察结果让研究人员们推测，端粒长度能够调节体内细胞的复制寿命并进一步调节衰老。尽管难以直接在人体中进行测试，但对啮齿动物的实验对这一推测没有提供太多的支持。实验显示，缺乏端粒酶的小鼠不会快速老化；事实上，几个世代之后，都没有观察到明显的表现，这表明，端粒缩短并不能解释小鼠的正常衰老；然而，衰老与后代端粒酶缺陷之间的正相关性可能表明某些类型的细胞衰老会导致小鼠的整体衰老。
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虽然端粒缩短似乎在衰老小鼠中没有显著作用，但有一些证据表明，端粒的增长可能有助于缓解正常的人体衰老。先天性角化病（DKC）是一种以皮肤和骨髓病变为特征的连锁病症，主要归因于组织中功能性干细胞的丧失。 DKC相关基因的突变会影响到参与端粒酶代谢的酶。有趣的是，具有显性端粒酶缺陷的DKC的患者在后代中具有更严重的病理表现， DKC患者发展的病理部分类似于正常衰老。
值得注意的是，复制衰老与SIS衰老在衰老理论方面具有相对较大的理论可行性：复制衰老可以被认为是衰老的原因，因为它主要归因于由端粒长度决定的细胞分裂的数量。另一方面，SIS是对压力的反应，特别是基因组的破坏和DNA损伤。因此，SIS应被视为对与年龄相关的分子变化的细胞反应，这些变化可能会起到促进或加速机体衰老的作用。这种衰老中细胞衰老的观点与各种损伤累积理论（如自由基，错误灾难和体细胞突变）相容，而这些理论可能是衰老的最终原因。
2、自由基理论
1957年首次提出了自由基理论，至今仍存在争议。所有生物都生活在含有含自由基的活性氧（ROS）的环境中；线粒体呼吸是所有真核生物中能量产生的基础，它通过从电子传递链中递送中间体而产生ROS。超氧化物歧化酶（SOD）的存在证明了氧化自由基的普遍性质，它是一种在所有有氧生物体中发现的酶，它只能清除超氧阴离子。
此外，细胞的氧化损伤是同时进行、不分类别的，即DNA、蛋白质和脂质分子可以同时被氧化。自由基理论认为，自由基的反应性是生物学中固有的，并导致累积损伤和衰竭。事实上，在老化的生物体中发现氧化剂损伤的DNA和蛋白质水平升高。尽管氧化损伤很明显随着老化而累积，但尚不清楚这一过程是否会导致所有生物体的老化。
自由基理论针对于特定细胞的特殊作用和衰老过程中受损分子的类型，进一步分为几个细分理论。其中一个理论认为，线粒体DNA的突变通过将相关酶的组分引入电子传递链，加速自由基的损伤。电子信号传递不良导致自由基增加，最终导致更多线粒体DNA突变和氧化剂产生。这种突变和氧化剂生成的“恶性循环”最终导致细胞衰竭和衰老。
另一个理论认为，当氧化蛋白质在细胞中积累时，自由基会导致衰老。衰老的体细胞突变理论认为，体细胞中基因突变的积累是衰老的主要原因；自由基损伤是体细胞突变的重要来源。
四
系统层面理论
在这些理论中，衰老过程与器官系统的衰退有关。在人类中，所有系统都被认为是生存所不可或缺的。然而，神经、内分泌和免疫系统在协调所有其他系统及其对外部和内部刺激的互动和防御反应中，发挥着更为关键作用。
1、神经内分泌理论
该理论提出，衰老是由于神经和内分泌功能的恶化，神经和内分泌系统对于以下几方面均很重要：
①协调所有身体系统与外部环境的沟通和响应
②在满足环境要求的同时，保持最佳的生殖和生存状态
③控制生理对外部环境刺激的响应
这些种经和内分泌功能的恶化通常是有害的，因为这种变化不仅选择性地影响着神经元和激素，这些神经元和激素调节在进化方面重要的功能，比如生殖、生长和发育，并且，还影响着通过响应压力来调节生物体的细胞。
该理论的一个重要组成部分是生物体对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴作为主调节轴的感知，它是指示每个生命阶段开始和终止的“起搏器”。 HPA轴的主要功能之一是尽可能地调整内部“稳态”的保存，以及维护所需的生理功能。在生命中，长期暴露于来自多种身体，生物或情绪刺激的严重压力可能会耗尽或削弱适应能力并导致所谓的“适应疾病”和死亡，衰老将由“降低生存压力的能力”产生，这是衰老的许多定义之一，表明压力和长寿之间存在密切关系。
对来自环境刺激的反应的整合由集合了各种脑结构（主要是大脑皮层，边缘叶和网状结构）的信息的下丘脑进行，下丘脑本身能够调节：
①几种重要的神经功能（例如，交感神经和副交感神经内脏功能）
②行为（例如，饮食行为，愤怒，恐惧）
③内分泌功能，例如产生和分泌促进或抑制垂体（或垂体）释放的激素
在响应下丘脑信号时，垂体（通常称为主内分泌腺）产生并分泌几种激素，这些激素用于调节身体的许多重要功能。垂体调节通过释放激素（例如生长激素，催产素，血管加压素）或刺激周围内分泌腺（如肾上腺皮质，甲状腺或性腺）发生。肾上腺由围绕中央核心或髓质的皮质形成。肾上腺髓质的主要激素是肾上腺素肾上腺素和去甲肾上腺素，它们作为自主神经系统交感神经系统的神经递质起作用：它们通过循环（血压升高）迅速对任何外部或内部压力作出反应以及代谢（促进碳水化合物和能量的脂质利用）调整。
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随着衰老的发生，交感神经反应性降低，其具体特点是：
①外周靶组织中儿茶酚胺受体的数量减少
②热休克蛋白的减少增加了许多动物物种（包括人类）的抗逆性
③儿茶酚胺诱导这些热休克蛋白的能力下降。
几种激素会发生改变：肾上腺皮质的激素是糖皮质激素，用于调节脂质，蛋白质和碳水化合物的代谢；盐皮质激素，用于水和电解质的代谢；性激素，即脱氢表雄酮，随着衰老而减少，人们一直主张脱氢表雄酮替代治疗。
糖皮质激素以及其他类固醇激素受目标激素与垂体和下丘脑中枢控制之间的正反馈调节。随着衰老和对持续和严重压力的反应，不仅反馈机制可能受损，而且糖皮质激素本身可能对神经细胞有毒，从而破坏反馈控制和激素周期性。
2、神经内分泌免疫理论
在整个生命的多系统调节层次结构中，神经内分泌和免疫系统的相互作用和整合具有重要作用。这种相互作用通过免疫系统中存在的神经系统和神经细胞发生。
与神经内分泌相互作用平行，免疫系统具有几个基本功能。免疫系统必须能够控制和消除宿主体内的外来生物和物质，同时识别并避免破坏自身的分子（细胞和组织）。不同的免疫反应随年龄而受到不同程度的影响。
在人类中，胸腺是最重要的免疫器官之一：它参与T细胞的选择和成熟以及肽激素的产生。在青春期，胸腺在大小和功能上都达到了顶峰；此后不久，它萎缩并逐渐减少其成熟T细胞和激素的产生。这种早期免疫衰老的迹象可能被解释为，一旦建立了T细胞库并且维持器官的成本，就会降低肌萎缩的有效性。其他功能，例如几种类型的淋巴细胞（自然杀伤和树突细胞，巨噬细胞）和补体系统的活动，在健康的百岁老人中都得到很好的保护。
神经内分泌和免疫系统都具有高度的可塑性，即根据需要改变其功能的能力。可塑性在早期是最有效的，但也适用于高龄。尽管在20世纪60年代至80年代对人类衰老的研究主要集中在衰老涉及到的身体所有器官和系统的功能衰退，但在20世纪80年代和90年代，人们对老化过程进行了重新概念化，认为衰老主要表现为功能和健康的下降，其特征是缺乏明显的病理学但存在功能的下降，被称为“成功衰老”，很少或不存在生理损失，没有病理。
3、热量限制理论
有研究发现，外周靶组织的胰岛素敏感性在老年时降低，但可能通过热量限制得到改善。热量限制是最有效和最可重复的环境变量，能够延长各种动物的寿命。这种简单的干预是通过提供含有所有必需营养素和维生素但却显着限制（30-70％）卡路里的饮食来实现的。不仅寿命增加，而且代谢反应，
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例如，增加的组织对胰岛素的敏感性，神经内分泌和免疫反应；例如，增加对压力，感染，癌症的防御，和胶原蛋白反应；例如，减少交联的能力显着增强。这些功能变化可能与基因表达谱的变化有关；例如，在长期（28个月）严格（76％）热量限制后，喂养的衰老小鼠发生的遗传变化显着（84％）减少。热量限制可能通过代谢重编程促进长寿，转录转换（可能由胰岛素引起）减少能量代谢，增加蛋白质的生物合成和转换。
以上内容总结⬇
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👓参考文献：
1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153(6): 1194-217.
2. Engelfriet PM, Jansen EH, Picavet HS, et al.: Biochemical markers of aging for longitudinal studies in humans. Epidemiol Rev. 2013; 35(1): 132–51.
3. Johnson TE: Recent results: biomarkers of aging. Exp Gerontol. 2006; 41(12): 1243–6.
4. Aubert G, Lansdorp PM: Telomeres and aging. Physiol Rev. 2008; 88(2): 557–79.
5. Kimura M, Hjelmborg JV, Gardner JP, et al.: Telomere length and mortality:a study of leukocytes in elderly Danish twins. Am J Epidemiol. 2008; 167(7): 799–806.
6. Rehkopf DH, Needham BL, Lin J, et al.: Leukocyte Telomere Length in Relation to 17 Biomarkers of Cardiovascular Disease Risk: A Cross-Sectional Study of US Adults. PLoS Med. 2016; 13(11): e1002188.
7. Hammadah M, Al Mheid I, Wilmot K, et al.: Telomere Shortening, Regenerative Capacity, and Cardiovascular Outcomes. Circ Res. 2017; 120(7): 1130–8.
8. Blackburn EH, Epel ES, Lin J: Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015; 350(6265): 1193–8.
9. Eitan E, Hutchison ER, Mattson MP: Telomere shortening in neurological disorders: an abundance of unanswered questions. Trends Neurosci. 2014; 37(5): 256–63.
10. Sedelnikova OA, Horikawa I, Zimonjic DB, et al.: Senescing human cells and ageing mice accumulate DNA lesions with unrepairable double-strand breaks. Nat Cell Biol. 2004; 6(2): 168–70.
11. Dollé ME, Giese H, Hopkins CL, et al.: Rapid accumulation of genome rearrangements in liver but not in brain of old mice. Nat Genet. 1997; 17(4): 431–4.
12. White RR, Milholland B, de Bruin A, et al.: Controlled induction of DNA double-strand breaks in the mouse liver induces features of tissue ageing. Nat Commun. 2015; 6: 6790.
13. Wang C, Jurk D, Maddick M, et al.: DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice. Aging Cell. 2009; 8(3): 311–23.
14. Rübe CE, Fricke A, Widmann TA, et al.: Accumulation of DNA damage in hematopoietic stem and progenitor cells during human aging. PLoS One. 2011; 6(3): e17487.
15. Kuo LJ, Yang LX: Gamma-H2AX - a novel biomarker for DNA double-strand breaks. In Vivo. 2008; 22(3): 305–9.
16. Song Z, von Figura G, Liu Y, et al.: Lifestyle impacts on the aging-associated expression of biomarkers of DNA damage and telomere dysfunction in human blood. Aging Cell. 2010; 9(4): 607–15.
17. Chevanne M, Caldini R, Tombaccini D, et al.: Comparative levels of DNA breaks and sensitivity to oxidative stress in aged and senescent human fibroblasts: a distinctive pattern for centenarians. Biogerontology. 2003; 4(2): 97–104.
18. Day K, Waite LL, Thalacker-Mercer A, et al.: Differential DNA methylation with age displays both common and dynamic features across human tissues that are influenced by CpG landscape. Genome Biol. 2013; 14(9): R102.
19. Horvath S, Zhang Y, Langfelder P, et al.: Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue. Genome Biol. 2012; 13(10): R97.
20. Horvath S, Gurven M, Levine ME, et al.: An epigenetic clock analysis of race/ ethnicity, sex, and coronary heart disease. Genome Biol. 2016; 17(1): 171.
21. Weidner CI, Lin Q, Koch CM, et al.: Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome Biol. 2014; 15(2): R24.
22. Bacos K, Gillberg L, Volkov P, et al.: Blood-based biomarkers of age- associated epigenetic changes in human islets associate with insulin secretion and diabetes. Nat Commun. 2016; 7: 11089.
23. Sen P, Shah PP, Nativio R, et al.: Epigenetic Mechanisms of Longevity and Aging. Cell. 2016; 166(4): 822–39.
24. Lu Y, Biancotto A, Cheung F, et al.: Systematic Analysis of Cell-to-Cell Expression Variation of T Lymphocytes in a Human Cohort Identifies Aging and Genetic Associations. Immunity. 2016; 45(5): 1162–75.
25. Peters MJ, Joehanes R, Pilling LC, et al.: The transcriptional landscape of age in human peripheral blood. Nat Commun. 2015; 6: 8570.
26. Dumortier O, Hinault C, Van Obberghen E: MicroRNAs and metabolism crosstalk in energy homeostasis. Cell Metab. 2013; 18(3): 312–24.
27. Dhahbi JM: Circulating small noncoding RNAs as biomarkers of aging. Ageing Res Rev. 2014; 17: 86–98.
28. Li X, Khanna A, Li N, et al.: Circulatory miR34a as an RNAbased, noninvasive biomarker for brain aging. Aging (Albany NY). 2011; 3(10): 985–1002.
29. 29. Pang J, Xiong H, Yang H, et al.: Circulating miR-34a levels correlate with age-related hearing loss in mice and humans. Exp Gerontol. 2016; 76: 58–67.
30. Olivieri F, Spazzafumo L, Santini G, et al.: Age-related differences in the expression of circulating microRNAs: miR-21 as a new circulating marker of inflammaging. Mech Ageing Dev. 2012; 133(11–12): 675–85.
31. Noren Hooten N, Fitzpatrick M, Wood WH 3rd, et al.: Age-related changes in microRNA levels in serum. Aging (Albany NY). 2013; 5(10): 725–40.
32. Olivieri F, Bonafè M, Spazzafumo L, et al.: Age- and glycemia-related miR-126-3p levels in plasma and endothelial cells. Aging (Albany NY). 2014; 6(9): 771–87. 、
33. Pincus Z, Smith-Vikos T, Slack FJ: MicroRNA predictors of longevity in Caenorhabditis elegans. PLoS Genet. 2011; 7(9): e1002306.
34. Fatica A, Bozzoni I: Long non-coding RNAs: new players in cell differentiation and development. Nat Rev Genet. 2014; 15(1): 7–21.
35. Grammatikakis I, Panda AC, Abdelmohsen K, et al.: Long noncoding RNAs(lncRNAs) and the molecular hallmarks of aging. Aging (Albany NY). 2014; 6(12): 992–1009.
36. Kour S, Rath PC: Long noncoding RNAs in aging and age-related diseases. Ageing Res Rev. 2016; 26: 1–21.
37. Quinn JJ, Chang HY: Unique features of long non-coding RNA biogenesis and function. Nat Rev Genet. 2016; 17(1): 47–62.
38. Montes M, Nielsen MM, Maglieri G, et al.: The lncRNA MIR31HG regulates p16INK4A expression to modulate senescence. Nat Commun. 2015; 6: 6967.
39. Chen YN, Cai MY, Xu S, et al.: Identification of the lncRNA, AK156230, asa novel regulator of cellular senescence in mouse embryonic fibroblasts. Oncotarget. 2016; 7(33): 52673–84.
40. Boon RA, Hofmann P, Michalik KM, et al.: Long Noncoding RNA Meg3 Controls Endothelial Cell Aging and Function: Implications for Regenerative Angiogenesis. J Am Coll Cardiol. 2016; 68(23): 2589–91.
41. Zhu S, Li W, Liu J, et al.: Genome-scale deletion screening of human long non-coding RNAs using a paired-guide RNA CRISPR-Cas9 library. Nat Biotechnol. 2016; 34(12): 1279–86.
42. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Extending healthy life span--from yeast to humans. Science. 2010; 328(5976): 321–6.
43. Schumacher B, van der Pluijm I, Moorhouse MJ, et al.: Delayed and accelerated aging share common longevity assurance mechanisms. PLoS Genet. 2008; 4(8): e1000161.
44. Corpas E, Harman SM, Blackman MR: Human growth hormone and human aging. Endocr Rev. 1993; 14(1): 20–39.
45. Crimmins E, Vasunilashorn S, Kim JK, et al.: Biomarkers related to aging in human populations. Adv Clin Chem. 2008; 46: 161–216.
46. Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M: mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013; 493(7432): 338–45.
47. Bajwa P, Nagendra PB, Nielsen S, et al.: Age related increase in mTOR activity contributes to the pathological changes in ovarian surface epithelium. Oncotarget. 2016; 7(15): 19214–27.
48. Dieterlen MT, Bittner HB, Klein S, et al.: Assay validation of phosphorylated S6 ribosomal protein for a pharmacodynamic monitoring of mTOR-inhibitors in peripheral human blood. Cytometry B Clin Cytom. 2012; 82(3): 151–7.
49. Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, et al.: Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013; 4: 2192.
50. Gordon SE, Lake JA, Westerkamp CM, et al.: Does AMP-activated protein kinase negatively mediate aged fast-twitch skeletal muscle mass? Exerc Sport Sci Rev. 2008; 36(4): 179–86.
51. Massudi H, Grant R, Braidy N, et al.: Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS One. 2012; 7(7): e42357.
52. Dang W: The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014; 12: e9–e17.
53. Imai S, Guarente L: NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 2014; 24(8): 464–71.
54. Kim KS, Park HK, Lee JW, et al.: Investigate correlation between mechanical property and aging biomarker in passaged human dermal fibroblasts. Microsc Res Tech. 2015; 78(4): 277–82.
55. Zhang J, Fang L, Lu Z, et al.: Are sirtuins markers of ovarian aging? Gene. 2016; 575(2 Pt 3): 680–6.
56. Yudoh K, Karasawa R, Ishikawa J: Age-related Decrease of Sirtuin 2 Protein in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells. Curr Aging Sci. 2015; 8(3): 256–8.
57. Gorisse L, Pietrement C, Vuiblet V, et al.: Protein carbamylation is a hallmark of aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(5): 1191–6.
58. Verbrugge FH, Tang WH, Hazen SL: Protein carbamylation and cardiovascular disease. Kidney Int. 2015; 88(3): 474–8.
59. Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L: Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010; 65(9): 963–75.
60. Thorpe SR, Baynes JW: Role of the Maillard reaction in diabetes mellitus and diseases of aging. Drugs Aging. 1996; 9(2): 69–77.
61. Hanssen NM, Wouters K, Huijberts MS, et al.: Higher levels of advanced glycation endproducts in human carotid atherosclerotic plaques are associated with a rupture-prone phenotype. Eur Heart J. 2014; 35(17): 1137–46.
62. Sayej WN, Knight Iii PR, Guo WA, et al.: Advanced Glycation End Products Induce Obesity and Hepatosteatosis in CD-1 Wild-Type Mice. Biomed Res Int. 2016; 2016: 7867852.
63. Brownlee M: Advanced protein glycosylation in diabetes and aging. Annu Rev Med. 1995; 46: 223–34.
64. Nagai R, Shirakawa J, Ohno R, et al.: Antibody-based detection of advanced glycation end-products: promises vs. limitations. Glycoconj J. 2016; 33(4): 545–52.
65. Dall'Olio F, Vanhooren V, Chen CC, et al.: N-glycomic biomarkers of biological aging and longevity: a link with inflammaging. Ageing Res Rev. 2013; 12(2): 685–98.
66. Glei DA, Goldman N, Lin YH, et al.: Age-Related Changes in Biomarkers: Longitudinal Data from a Population-Based Sample. Res Aging. 2011; 33(3): 312–26.
67. Montoliu I, Scherer M, Beguelin F, et al.: Serum profiling of healthy aging identifies phospho- and sphingolipid species as markers of human longevity. Aging (Albany NY). 2014; 6(1): 9–25.
68. Sanchis-Gomar F, Pareja-Galeano H, Santos-Lozano A, et al.: A preliminary candidate approach identifies the combination of chemerin, fetuin-A, and fibroblast growth factors 19 and 21 as a potential biomarker panel of successful aging. Age (Dordr). 2015; 37(3): 9776.
69. Syslová K, Böhmová A, Mikoška M, et al.: Multimarker screening of oxidative stress in aging. Oxid Med Cell Longev. 2014; 2014: 562860.
70. Shen EZ, Song CQ, Lin Y, et al.: Mitoflash frequency in early adulthood predicts lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature. 2014; 508(7494): 128–32.
71. Tyrrell DJ, Bharadwaj MS, Jorgensen MJ, et al.: Blood cell respirometry is associated with skeletal and cardiac muscle bioenergetics: Implications for a minimally invasive biomarker of mitochondrial health. Redox Biol. 2016; 10: 65–77.
72. Tyrrell DJ, Bharadwaj MS, Van Horn CG, et al.: Respirometric Profiling of Muscle Mitochondria and Blood Cells Are Associated With Differences in Gait Speed Among Community-Dwelling Older Adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70(11): 1394–9.
73. Wilkins HM, Koppel SJ, Weidling IW, et al.: Extracellular Mitochondria and Mitochondrial Components Act as Damage-Associated Molecular Pattern Molecules in the Mouse Brain. J Neuroimmune Pharmacol. 2016; 11(4): 622–8.
74. Burton DG: Cellular senescence, ageing and disease. Age (Dordr). 2009; 31(1): 1–9.
75. Campisi J: Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013; 75: 685–705.
76. Tacutu R, Budovsky A, Yanai H, et al.: Molecular links between cellular senescence, longevity and age-related diseases - a systems biology perspective. Aging (Albany NY). 2011; 3(12): 1178–91.
77. Sharpless NE, Sherr CJ: Forging a signature of in vivo senescence. Nat Rev Cancer. 2015; 15(7): 397–408.
78. Matjusaitis M, Chin G, Sarnoski EA, et al.: Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Ageing Res Rev. 2016; 29: 1–12.
79. Liu Y, Sanoff HK, Cho H, et al.: Expression of p16INK4a in peripheral blood T-cells is a biomarker of human aging. Aging Cell. 2009; 8(4): 439–48. Vandenberk B, Brouwers B, Hatse S, et al.: p16INK4a: A central player in cellular senescence and a promising aging biomarker in elderly cancer patients.J Geriatr Oncol. 2011; 2(4): 259–69.
80. Kurz DJ, Decary S, Hong Y, et al.: Senescence-associated (beta)-galactosidase reflects an increase in lysosomal mass during replicative ageing of human endothelial cells. J Cell Sci. 2000; 113(Pt 20): 3613–22.
79. Yang NC, Hu ML: The limitations and validities of senescence associated-beta- galactosidase activity as an aging marker for human foreskin fibroblast Hs68 cells. Exp Gerontol. 2005; 40(10): 813–9.
80. Schadendorf D, Möller A, Algermissen B, et al.: IL-8 produced by human malignant melanoma cells in vitro is an essential autocrine growth factor. J Immunol. 1993; 151(5): 2667–75.
81. Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, et al.: Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7. Cell. 2008; 132(3): 363–74.
82. Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, et al.: Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J Clin Invest. 2013; 123(3): 966–72.
83. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, et al.: The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010; 5: 99–118.
84. Bianchi ME: DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol. 2007; 81(1): 1–5.
85. Huang J, Xie Y, Sun X, et al.: DAMPs, ageing, and cancer: The 'DAMP Hypothesis’. Ageing Res Rev. 2015; 24(Pt A): 3–16.
86. Wagner KH, Cameron-Smith D, Wessner B, et al.: Biomarkers of Aging: From Function to Molecular Biology. Nutrients. 2016; 8(6): pii: E338.
87. Belsky DW, Moffitt TE, Cohen AA, et al.: Telomere, epigenetic clock, and biomarker-composite quantifications of biological aging: Do they measure the same thing? bioRxiv. 2016.
88. Chen W, Qian W, Wu G, et al.: Three-dimensional human facial morphologies as robust aging markers. Cell Res. 2015; 25(5): 574–87.
89. Chen W, Xia X, Huang Y, et al.: Bioimaging for quantitative phenotype analysis. Methods. 2016; 102: 20–5.
90. Horvath S: DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14(10): R115.
91. Cohen AA, Milot E, Yong J, et al.: A novel statistical approach shows evidence for multi-system physiological dysregulation during aging. Mech Ageing Dev. 2013; 134(3–4): 110–7.
92. Cohen AA, Li Q, Milot E, et al.: Statistical distance as a measure of physiological dysregulation is largely robust to variation in its biomarker composition. PLoS One. 2015; 10(4): e0122541.
93. De Maesschalck R, Jouan-Rimbaud D, Massart DL: The Mahalanobis distance. Chemometr Intell Lab Syst. 2000; 50(1): 1–18.
94. Partridge L, Prowse N, and Pignatelli P. Another set of responses and correlated responses to selection on age at reproduction in Drosophila melanogaster. Proc R Soc Lond B Biol Sci 266: 255–261, 1999.
95. Rose M and Charlesworth B. A test of evolutionary theories of senescence. Nature 287: 141–142, 1980.
96. Austad SN. Retarded senescence in an insular population of opossums. J Zool 229: 695–708, 1993.
97. Loison A, Festa-Bianchet M, Gaillard JM, Jorgenson JT, and Jullien JM. Age-specific survival in five populations of ungulates: evidence of senescence. Ecology 80: 2539–2554, 1999.
98. Arantes-Oliveira N, Apfeld J, Dillin A, and Kenyon C. Regulation of life-span by germ-line stem cells in Caenorhabdi- tis elegans. Science 295: 502–505, 2002.
99. ArkingR,BuckS,NovoseltevVN,HwangboDS,andLane M. Genomic plasticity, energy allocations, and the extended longevity phenotypes of Drosophila. Ageing Res Rev 1: 209–228, 2002.
100. Arking R, Burde V, Graves K, Hari R, Feldman E, Zeevi A, Soliman S, Saraiya A, Buck S, Vettraino J, Sathrasala K, Wehr N, and Levine RL. Forward and reverse selection for longevity in Drosophila is characterized by alteration of antiox- idant gene expression and oxidative damage patterns. Exp Gerontol 35: 167–185, 2000.
101. Austad SN. Retarded senescence in an insular population of opossums. J Zool 229: 695–708, 1993.
102. Babar P, Adamson C, Walker GA, Walker DW, and Lith- gow GJ. P13-kinase inhibition induces dauer formation, ther- motolerance and longevity in C. elegans. Neurobiol Aging 20: 513–519, 1999.
103. Beausejour CM, Krtolica A, Galimi F, Nerita M, Lowe S, Yaswen Y, and Campisi J. Reversal of human cellular senes- cence: roles of the p53 and p16 pathways. EMBO J. In press.
104. Beckman KB and Ames BN. The free radical theory of aging matures. Physiol Rev 78: 547–581, 1998.
105. Bernard C. Lec ̧ons sur les phe ́nome`nes de la vie communs aux animaux et aux ve ́ge ́taux. Paris: Bailliere, 1878–1879.
106. Blackburn EH. Telomere states and cell fates. Nature 408: 53–56, 2000.
107. Blasco MA, Lee HW, Hande MP, Samper E, Lansdorp PM, DePinho RA, and Greider CW. Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell 91: 25–34, 1997.
108. Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, Holt SE, Chiu CP, Morin GB, Harley CB, Shay JW, Lichtsteiner S, and Wright WE. Extension of life-span by introduction of telomer- ase into normal human cells. Science 279: 349–352, 1998.
109. Campisi J. Cellular senescence and cell death. In: Physiolog- ical Basis of Aging and Geriatrics (3rd ed.), edited by Timiras PS. Boca Raton, FL: CRC, 2003, p. 47–59.
110. Cannon WB. The Wisdom of the Body. New York: Norton, 1932.
111. Caratero A, Courtade M, Bonnet L, Planel H, and Car- atero C. Effect of a continuous gamma irradiation at a very low dose on the life span of mice. Gerontology 44: 272–276, 1998.
112. Carey JR. Theories of life span and aging. In: Physiological Basis of Aging and Geriatrics (3rd ed.), edited by Timiras PS. Boca Raton, FL: CRC, 2003, p. 85–95.
113. Chang E and Harley CB. Telomere length and replicative aging in human vascular tissues. Proc Natl Acad Sci USA 92: 11190–11194, 1995.
114. Chin L, Artandi SE, Shen Q, Tam A, Lee SL, Gottlieb GJ, Greider CW, and DePinho RA. p53 Deficiency rescues the adverse effects of telomere loss and cooperates with telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis. Cell 97: 527–538, 1999.
115. Collins K. Mammalian telomeres and telomerase. Curr Opin Cell Biol 12: 378–383, 2000.
116. Collins K and Wong JMY. Telomere maintenance and dis- ease. Lancet, Published online May 13, 2003. http://www. thelancet.com/journal/vol361/iss9370/abs/llan.361.9370.early_ online_publication.25751.1.
117. Daynes RA and Araneo BA. Prevention and reversal of some age-associated changes in immunologic responses by supple- mental dehydroepiandrosterone sulfate therapy. Aging: Immu- nology, and Infectious Disease 3: 135–153, 1992.
118. Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G, Roskelley C, Medrano EE, Linskens M, Rubelj I, Pereira-Smith O, et al. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 92: 9363– 9367, 1995.
119. Dirac AM and Bernards R. Reversal of senescence in mouse fibroblasts through lentiviral suppression of p53. J Biol Chem 278: 11731–11734, 2003.
120. Dokal I. Dyskeratosis congenita: recent advances and future directions. J Pediatr Hematol Oncol 21: 344–350, 1999.
121. Donehower LA. Does p53 affect organismal aging? J Cell Physiol 192: 23–33, 2002.
122. Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, McArthur MJ, Montgomery CA Jr, Butel JS, and Bradley A. Mice defi- cient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours. Nature 356: 215–221, 1992.
123. Drachtman RA and Alter BP. Dyskeratosis congenita. Der- matol Clin 13: 33–39, 1995.
124. Fenton M, Barker S, Kurz DJ, and Erusalimsky JD. Cel- lular senescence after single and repeated balloon catheter denudations of rabbit carotid arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21: 220–226, 2001.
125. Finch CE. Longevity, Senescence and the Genome. Chicago, IL: Univ. of Chicago Press, 1990.
126. Finch CE. The regulation of physiological changes during mammalian aging. Q Rev Biol 51: 49–83, 1976.
127. Finkel T and Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature 408: 239–247, 2000.
128. Franceschi C, Monti D, Sansoni P, and Cossarizza A. The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenar- ians. Immunol Today 16: 12–16, 1995.
129. Franceschi C, Valensin S, Bonafe M, Paolisso G, Yashin AI, Monti D, and De Benedictis G. The network and the remodeling theories of aging: historical background and new perspectives. Exp Gerontol 35: 879–896, 2000.
130. George AJ and Ritter MA. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? Immunol Today 17: 267– 272, 1996.
131. Ginaldi L and Sternberg H. The immune system. In: Physi- ological Basis of Aging and Geriatrics (3rd ed.), edited by Timiras PS. Boca Raton, FL: CRC, 2003.
132. Haldane JBS. New Paths in Genetics. London: Allen & Unwin, 1941.
133. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 2: 298–300, 1957.
134. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp Cell Res 37: 614–636, 1965.
135. Huang TT, Carlson EJ, Gillespie AM, Shi Y, and Epstein CJ. Ubiquitous overexpression of CuZn superoxide dismutase does not extend life span in mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 55: B5–B9, 2000.
136. Kanungo MS. A model for ageing. J Theor Biol 53: 253–261, 1975.
137. Kawano T, Ito Y, Ishiguro M, Takuwa K, Nakajima T, and Kimura Y. Molecular cloning and characterization of a new insulin/IGF-like peptide of the nematode Caenorhabditis el- egans. Biochem Biophys Res Commun 273: 431–436, 2000.
138. Keller L and Genoud M. Extraordinary lifespans in ants: a test of evolutionary theories of ageing. Nature 389: 958–960, 1997.
139. Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MD, Ho PL, Coviello GM, Wright WE, Weinrich SL, and Shay JW. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science 266: 2011–2015, 1994.
140. Kirkwood TB. New science for an old problem. Trends Genet 18: 441–442, 2002.
141. Kowald A and Kirkwood TB. A network theory of ageing: the interactions of defective mitochondria, aberrant proteins, free radicals and scavengers in the ageing process. Mutat Res 316: 209–236, 1996.
142. Krtolica A and Campisi J. Cancer and aging: a model for the cancer promoting effects of the aging stroma. Int J Biochem Cell Biol 34: 1401–1414, 2002.
143. Weindruch R and Walford RL. The Retardation of Aging and Diseases by Dietary Restriction. Springfield, IL: Thomas, 1998.
144. Wilmoth JR. Human longevity in historical perspective. In: Physiological Basis of Aging and Geriatrics (3rd ed.), edited by Timiras PS. Boca Raton, FL: CRC, 2003, p. 11–24.
145. Wright WE, Piatyszek MA, Rainey WE, Byrd W, and Shay JW. Telomerase activity in human germline and embryonic tissues and cells. Dev Genet 18: 173–179, 1996.
146. Wright WE and Shay JW. Historical claims and current interpretations of replicative aging. Nat Biotechnol 20: 682– 688, 2002.
Zou S, Meadows S, Sharp L, Jan LY, and Jan YN. Ge- nome-wide study of aging and oxidative stress response in Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 97: 13726 – 13731, 2000.
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