免疫细胞过继疗法是现代治疗肿瘤的一种重要方法。作用原理主要是取出肿瘤患者体内部分有潜力的免疫细胞，由多种免疫因子刺激诱导，经过体外干预，扩增其数量，激活和强化其功能，并教会它们如何识别机体内的异常细胞，如恶性肿瘤细胞或者病毒感染细胞．然后再回输到患者自己体内。其杀伤机制表现为直接杀伤作用和免疫效应细胞参与的间接杀伤作用。应用转基因T细胞进行过继细胞治疗已被证明对血液恶性肿瘤有积极的影响，但在实体肿瘤中的应用尚未被完全发掘。巨噬细胞是一种功能强大的免疫效应细胞，可塑性强，可在不同的环境中发挥抗肿瘤和促肿瘤功能，这种可塑性导致肿瘤相关巨噬细胞的复极化。另外，巨噬细胞也可以在体外基因修饰后过继转移。这篇综述着重介绍了巨噬细胞在实体肿瘤中的作用和巨噬细胞免疫治疗的进展，以及嵌合抗原受体巨噬细胞治疗的出现。
文章名：Macrophage-Based Approaches for Cancer Immunotherapy
杂志：Cancer Research
影响因子：12.701
发表时间：2021年3月
伴随着基因工程T细胞治疗领域的快速发展，合成基因与淋巴细胞的遗传整合可以产生大量的T细胞，这些T细胞统一针对特定的肿瘤抗原，克服了对内源性TCR介导的抗肿瘤功能的依赖，扩大了靶向肿瘤抗原的范围。到目前为止，该领域的大多数研究都集中在淋巴细胞来源的细胞疗法的发展上，但它们在实体肿瘤治疗中的有效性仍然难以保证。
肿瘤中的巨噬细胞：
巨噬细胞是高度可塑性的细胞，具有维持组织发育和稳态、清除细胞碎片、清除病原体和调节炎症反应等功能，并通过M-CSF或GM-CSF依赖的循环单核细胞进行分化。通常将巨噬细胞激活状态分为两类：M1经典激活的巨噬细胞或M2交替激活的巨噬细胞。M1巨噬细胞通过分泌细胞因子如TNF，IL1和IL-12促进促炎Th1反应，并通过分泌趋化因子CXCL9和CXCL10增强Th1细胞向炎症部位的募集。此外，M1巨噬细胞上调与抗原处理和呈递有关的基因，以及协同刺激分子以增强T细胞反应。M2巨噬细胞可抑制宿主免疫的抗炎作用，促进肿瘤间质的重塑、肿瘤的发展和侵袭。IL-4，IL-13和转化生长因子-β1（TGF-β1）等细胞因子，促进巨噬细胞向M2-TAMs极化，其为肿瘤进展和转移提供必要条件。
肿瘤靶向TAMs
TAMs通过分泌IL-17和IL-23等细胞因子来促进炎症环境，并上调免疫抑制表面蛋白、分泌活性氧、产生抑制T细胞功能的细胞因子以及分泌募集调节性T细胞的趋化因子，在抑制内源性抗肿瘤免疫中发挥关键作用。此外，TAMs还通过分泌VEGF和MMP等因子来促进肿瘤血管生成和转移，这些因子可以重塑TME，增加血管形成，促进肿瘤细胞迁移。鉴于TAMs的促癌作用，已经开发了许多策略来对抗这些细胞的影响。大体上，这些策略可以分为两组：减少TAM的数量或改变其在TME中的功能。限制肿瘤内TAM的数量可以通过消除现有的TAM或抑制进一步的TAM来实现。最成熟的减少TAM存活的方法是通过阻断集落刺激因子-1(CSF-1，也称为M-CSF)/CSF1R轴，这是巨噬细胞分化和存活的重要配体-受体轴。抑制CCL5轴已被证明可以减少肿瘤的生长和转移，IL-8(也称为CXCL8)能将髓系细胞招募到肿瘤中，抑制其通过CXCR2的信号传递可以减少TAM的转运。而且，通过CXCR4传递信号的血管生成和趋化因子CXCL12(也称为SDF-1α)可以靶向减少TAM的浸润。
巨噬细胞在肿瘤治疗中的应用
在20世纪80年代末，科学家首次使用体外培养巨噬细胞治疗了15名晚期癌症患者。部分患者在治疗后的6个月内病情稳定，在接受腹腔巨噬细胞治疗的7例腹膜癌患者中，2例腹水消失。15例患者中有7例血清IL6升高，提示诱导了炎症反应。之后的研究更倾向于使用干扰素激活的巨噬细胞，称为巨噬细胞激活的杀伤细胞，在体外和临床模型中均显示了抗肿瘤活性。剂量递增研究显示注射M1巨噬细胞最常见的副作用是低烧和注射部位的不适，尚未出现明显毒性。由于巨噬细胞极化是响应外部线索而变化的连续体，TME可能将过继转移的巨噬细胞从IFN引发的M1表型转变为M2 TAM表型。
CAR-M疗法的多效抗肿瘤机制（下图）
①CAR-M利用骨髓细胞的天然肿瘤归巢能力进入实体瘤。
②一旦进入肿瘤，CAR-M通过吞噬和分泌细胞毒因子直接杀死表达抗原的肿瘤细胞。
③鉴于其M1表型，CAR-M分泌细胞因子和趋化因子，促进促炎环境并导致T细胞和其他白细胞的募集。
④当用Ad5f35转导时，CAR-M抵抗免疫抑制性TME。最后，CAR-M作为T细胞的抗原呈递细胞，可以诱导适应性免疫反应。
小结：
巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中数量最多的炎症细胞群，广泛分布于上皮组织，如大肠、胃等组织的免疫环境中，与乳腺癌、结直肠癌等多种常见肿瘤疾病关系密切。TAMs分为2种表型，其中M2型TAMs为促瘤表型，通过免疫逃逸、促血管新生等方式，影响肿瘤发生发展全过程，促进肿瘤耐药。嵌合抗原受体技术可不受分子限制靶向杀伤肿瘤细胞，其应用于巨噬细胞能够促进巨噬细胞对肿瘤的杀伤作用。
