【独家】知识产权保卫战：礼来20亿美元品种，防守成功！
如果您喜欢药智网推送的这篇文章
欢迎点个“在看”哦~
我国创新药起步晚、底子薄，虽近年来得到国家政策的支持和投入，但凭借自身实力创造出真正意义上的全新药物，还很难！故仿制药在国内的地位，依旧很高。但由于创新药知识产权的层层保护，我们不得不做好各方面的准备工作，然后，等待...
在这一过程中，“专利挑战”通常会成为有力武器，且许多国内外仿制药企业已从中获利。而今天我们要说的这个品种这个案例，与国内大多数宣传方向不同，因为最终，礼来公司成功守护住了自己的创新品种（抗癌药~培美曲塞二钠）的晶型专利，而请求人江苏豪森离成功就差了一点点...
1. 培美曲塞二钠简介
培美曲塞二钠，通过抑制前体嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，阻止在正常细胞和癌细胞生长所需的DNA和RNA的形成。2004年2月，FDA批准其联合顺铂一线治疗不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤；同年8月，批准其作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。
该产品自2004年上市以来，市场销售连年攀升，2008年全球销售额11.55亿美元，2014年销售额近于28亿美元（礼来当年最畅销产品），达到峰值；虽近些年销售额略有下降，但也都是年销＞20亿美元的重磅品种。品种成绩如此，自然会招致众多仿制公司的垂涎，而其知识产权壁垒中的晶型专利，就受到了国内药企的进攻。
2. 晶型专利基本信息
名称：一种基于吡咯并[2,3-d]嘧啶的抗叶酸剂的七水合物晶形及其制备方法
专利号：01805627.X
申请日：2001年2月12日
优先权日：2000年2月25日
专利权人：伊莱利利公司
3. 江苏豪森对其晶型专利发起攻击
2007年9月，江苏豪森药业股份有限公司针对原研公司拥有的01805627.X专利（即晶型专利），向专利复审委提出无效请求，无效请求涉及《专利法》第22条第3款和《专利法实施细则》第21条第2款，一种关于本专利是否具备创造性是双方争辩的焦点。
最后，专利复审委经过审查作出第12146号无效宣告请求审查决定，维持原研公司拥有的01805627.X专利权利要求1~7项有效。
4. 案件过程主要时间点
江苏豪森药业股份有限公司(下称请求人)于2007年9月29日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定、权利要求7不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，并提供2条证据（证据1：第6013828号美国专利，公开日为2000年1月11日，复印件10页；证据2：“Activity of the multitargeted antifolate LY231514 in the human tumor cloning assay”，Carolyn D.Britten等，Cancer Chemother Pharmacol (1999) 第44期，第105-110页，复印件6页。）
2007年10月18日，请求人重新提交了无效宣告请求书的首页以及补充意见陈述，其中重复了提出无效宣告请求时陈述的意见，同时提交了盖有“江苏省工程技术翻译院有限公司”印章的证据1的中文译文15页和证据2的中文译文6页。
专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2007年11月15日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本，以及于2007年10月18日提交的补充意见陈述及其附件的副本转送专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年12月28日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》作出答复，并提交了本专利的授权公告文本，复印件16页，针对证据1译文的校订稿15页以及证据2译文的校订稿10页。
2008年2月13日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年3月26日对本案进行口头审理，并将专利权人于2007年12月28日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人，要求其在口头审理时一并答复。
2008年3月26日，口头审理如期进行，双方当事人的代理人均出席了口头审理。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见，并记录。
2008年4月2日，请求人提交了盖有“中国科学院上海药物研究院图书情报室”红章和骑缝章的证据2，共6页。
2008年4月10日，专利权人针对2008年3月26日进行的口头审理提交了意见陈述书。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以依法作出审查决定，维持第01805627.X号发明专利权有效。
5. 请求人（江苏豪森）观点
1）权利要求1保护的技术方案与证据1公开的内容相比，区别在于权利要求1中为二钠盐七水合物晶形，并具有d间距的峰，而证据1为二钠盐。对本领域技术人员而言，对已知的固体物质通过结晶进一步纯化是有机化学领域的常用技术手段。且本专利说明书中仅证明二钠盐七水合物相对于2.5水合物具有更好的稳定性，而没有证据证明MTA七水合物的稳定性增加相对于二钠盐产生任何意想不到的效果。
2）权利要求2的技术方案与证据1相比，区别在于权利要求2中将MTA二钠盐七水合物与药用载体混合。本领域技术人员发现化合物具有药学活性后，通常需将其与药用载体混合。
3）权利要求3与证据1的区别在于a、权利要求3中为二钠盐七水合物，证据1中为MTA二钠盐；b、权利要求3中为含包装材料的组合物制品，且包装含有一种标签，该标签显示所述七水合物可用于治疗癌症。但本领域技术人员在发现化合物具有药理活性并具有临床经验的基础上，容易想到将药理活性成分与包装材料组合，并辅以说明书以形成药用制品，因此权利要求3/4均不具备创造性。
4）由于证据2公开了MTA可用于治疗癌症，例如间皮瘤，基于上述意见（1），权利要求5和6也不具备创造性。
5）权利要求7包括结晶和在湿氮气中干燥两个步骤，但没有提供反应条件，如反应温度，溶液中各组分的比例等，而这些条件属于制备七水合物的必要技术特征，因此权利要求7不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
6）此外，请求人提及“证据3：请求人提供的培美曲赛水合物的稳定性研究试验数据”，但并未提交。
附表：涉案专利权利要求具体内容
6.专利权人（礼来公司）观点
1）证据3提供的“培美曲赛水合物稳定性的研究试验数据”的副本，无法判断其真实性、合法性和关联性。
2）证据2实际涉及的是MTA，并非如请求人所称的公开了MTA二钠盐可用于治疗诸如间皮瘤的肿瘤、癌症；
3）请求人所称的“对已知固体物质通过结晶进一步纯化是有机化学领域常用的技术手段”这一观点不能成立。
4）请求人认为“本专利说明书中仅证明七水合物相对于2.5水合物具有更好的稳定性，而没有证据证明MTA二钠盐七水合物的稳定性增加相对于MTA产生任何意想不到的效果”这一观点不正确，因为实际上2.5水合物本身即为MTA二钠盐。
5）一种未测定的化合物可能有几种水合物形式，各种水合物的物理性能及其差异是不可预测的，因此可以使一种晶形相对于另一种晶形具有非显而易见性和显著进步；相对于2.5水合物，本专利的七水合物具有更高的稳定性，有利于最终制剂的配制，因此本专利的权利要求1具备创造性。
6）现有技术中从未有人发现过MTA二钠盐七水合物晶形及其良好的稳定性，为得到二钠盐水合物晶形所用的水/乙醇方法中往往是先生产7.0醇化物，然后蒸去乙醇转变为2.5水合物，为了解决现有技术中存在的“不能从湿饼中成功除去乙醇或异丙醇而不失水”的技术问题，本专利采用丙酮/水方法，通过在湿氮气中干燥除去丙酮获得七水合物晶形，只要满足这两个必要技术特征，即可制得七水合物，因此权利要求7不缺少必要技术特征。
7. 复审委观点
1）权利要求1的技术方案相对于证据1实际解决的技术问题是提供MTA二钠盐的一种更稳定形式，即具有上述特定X射线衍射图谱的七水合物晶形。判断权利要求1是否具备创造性，关键在于判断现有技术中是否存在技术启示，促使本领域技术人员通过已知的MTA二钠盐，制备具有上述特定X射线衍射图谱的七水合物，从而实现晶体稳定性更高、配制API的最终制剂更容易、API的存储期更长的目的。
2）证据2中并没有公开任何有关MTA二钠盐或者MTA二钠盐水合物的信息，没有任何涉及其制备方法或以其作为活性成分的药物组合物的相关信息，更没有涉及将MTA制备成某种晶形以提高其稳定性和有利于制成制剂的技术启示。
3）当七水合物经受较高的温度、较低的湿度和/或真空处理时，它通过失水而转变为2.5水合物。现有技术的水/乙醇方法的一个缺点是没有能从湿饼中成功地除去乙醇或异丙醇而不失水的已知条件。现有技术的水/乙醇方法先生产7.0乙醇化物，然后蒸去乙醇而转变为2.5水合物。为了解决上述技术问题，在本专利中，采用丙酮/水多大，并通过在湿氮气中干燥，可以除去挥发性的能与水混溶的溶剂－即丙酮，同时保留原有的七水合物晶形。因此，本领域技术人员能够判断出为制得MTA二钠盐七水合物晶形，采用丙酮作为溶剂，并在湿氮气中进行干燥的步骤是解决上述技术问题的必要技术特征，且上述技术特征已经明确记载在权利要求7中，权利要求7中涉及的技术特征足以构成发明的技术方案。
8. 案例启示
综上，无效宣告请求人在关于创造性的无效理由中，如将区别技术特征，特别是专利文件中明确记载的发明点认定为公知常识，需要寻找有力的证据支持，进行合理的、必要的举证，并应仔细梳理公知常识中各个细节与待证事实、结论之间的逻辑关系，否则容易受到质疑，难以无效成功。
对于专利权人而言，在撰写申请文件之前就明晰发明的技术贡献所在并将其详尽记载在说明书中对于维持专利权的稳定具有至关重要的作用。本案中，无效宣告请求人在无效宣告请求书中提及了证据3，意欲证明七水合物相对于2.5水合物的稳定性并没有太大差别，本专利没有取得预料不到的技术效果，但请求人实际上没有提交该证据，并在口审时当庭放弃了该证据，因此没有影响审查结论。假设请求人确实提交了该证据，且其满足证据的真实性、合法性、关联性等要求，也证明了相关事实，那么该事实（两者稳定性没有太大差别）与案件专利的发现（七水合物稳定性优于2.5水合物）相矛盾。在原始申请文件中有相关对比试验数据记载的前提下，显然该原始证据的证明力度要大于请求人在后提交的、单方面做出的对对方不利的证据。如果原始申请文件中没有记载对比试验数据，无疑专利权人将处于劣势，即使专利权人在无效阶段补充对自己有利的对比试验数据，其与请求人提交的证据的力度也是相同的，但待证事实相反，此时合议组需结合其他因素权衡才能作出合理的判断，案件也可能会有完全不同的走向。
总之，晶型药物的创造性很大程度上依赖于技术效果的判断，因此，无论是对于申请人/专利权人、还是无效宣告请求人而言，都应重视技术效果的挖掘，特别是与其他相近晶型的比较，可以为申请新晶型专利、维持自身专利权稳定、攻破他人专利布局寻找到突破口。
参考：
1.《药物晶型专利保护》
2. 12146号无效宣告请求审查决定
3.
4.
【诚邀参会·倒计时15天】
明媚盛夏正当时，2000精英四方来，6月20-22日，共赴一场年度行业影响力高端峰会。
4大论坛，4大主题，触碰行业暗礁，院士领衔80+顶层设计专家业界翘楚资深学者等行业大脑齐聚，400位品牌企业高管，1000+药企决策人士出席，共话新时代健康中国。30+优质展位，参会之余免费参展，权威媒体新华网担纲开幕式主持、领衔全方位报道，100余家大众及行业媒体跟踪宣传。《2019中国医药研发排行榜》、《2019中国CRO公司排行榜》榜单，《中国医药研发40年大数据》—书权威发布，以大数据成果看医药产业发展轨迹。
新闻来源：药智网