【随议药事】中国药物制剂唯有不忘初心方能健康全面发展（下）
如果您喜欢药智网推送的这篇文章
欢迎点赞和转发哦~
二．药剂学全面发展的思考
当今药剂事业—教学、研发、注册、生产、流通/上市、使用等的现状，深感药剂学唯有不忘初心方能全面发展。如果不明白药剂学从何而来，为何而去，怎能信心满满、坚持始终；若只人云亦云，剂型及其制剂将会在医药产业中更加边缘化，也许这仅是杞人忧天！
就药剂学作为一门应用学科而言，从何而来即指药剂学是研究什么的，应该如何研究，为什么这样研究；为何而去即指怎样研究得更好。这些在药剂学绪论中作为性质和任务都己讲过，如今重提好似老生常谈，当学生时我也不重视绪论课，当老师后也不怎么重点要求，现在想想确有一些问题值得思考，浅见，供闲聊！
1.关于药剂学的定位
从学科分类和在医药学中的作用能明白药剂学的定位。在学科分类的国家标准“GB/T 13745-92”中，医药学科类，药学是五个门类、58个一级学科之一，药剂学是573个二级学科、药学的十个二级学科之一，以下还有近6000个三级学科。显然，在从事系统专门的药学学习、研究中，术业有专攻，既要各司其职、各尽其责，又要融合发展、协同配合才能创造出符合主观认识的客观实际。正是由于医药学各学科的创新发展，勇于探索才使得一个个原料药品不断出现。由于原料药不宜、也未见直接用于临床，客观实际的需要延生了药剂学，如果说能直接供临床应用的药才成其为药的话，药剂学的研究就是当今提到的“成药性”研究。
药剂学的研究是以医药学各学科研究成果为基础，做着直接面对病人健康用药的工作，巧妇难为无米之炊，既或佳肴亦众口难调，制剂总处在临床用药的风口浪尖，制剂工作者因此挑战性工作而自豪， 亦因直接面对病人健康用药深感责任重大。
2．关于药剂学研究的核心内容
药剂学的定义随其发展已更明晰，即 药剂学是研究将药物制成可直接供临床应用的剂型及其制剂（所涉及）的制备理论，生产技术、质量评价、使用方法等的一门综合性应用学科。
显然，药剂学研究的核心内容就二项，一是为原料药设计剂型，针对药物性质、医疗需求等设计最佳剂型；二是对已上市药品改变剂型，为满足全民健康用药需求。07版《药品注册管理办法》第十二条称 ：“对已上市药品改变剂型、改变给药途径、⋯⋯，按照新药申请的程序申报”，药品注册分类中，几乎各类都包含制剂，可见剂型及其制剂是药物用于临床的必备形式，剂型多样性促进了医药事业及制剂学科的发展，在药品研发与注册中举足轻重已被公认。
而近期公布了16版《药品注册管理办法》征求意见稿，将第十二条删去，不再有按申请程序分类的新药，只在不予批准条款中提到了改变剂型，即“第九十条：有下列情形之一的，审批部门应当依法作出不予批准决定⋯⋯，（六）对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请人无法证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势，改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外”。实际上己将改变剂型列入黑名单，符合中国药物制剂发展的客观实际吗？何以如此？也许得追溯到07年前，在药品研发、注册高速发展中，岀现了为眼前利益趋动而盲目、无序剂改，至一年可出现上万批文的审批高峰现象，引至一些人对国家新药注册的质疑。谁之过？自由评说！
但随后采取的系列针对此异常现象的“削峰”行动，到此修改稿对“改变剂型”的定位，令制剂工作者匪夷所思！难道是“改变剂型”的过？还是执行者与监管者忘掉了制剂学的初心！自信不足，互信欠缺，受其他多种因素影响走偏了路！现在纠正是否应客观分析，对症下药，别违背了制剂学自身发展的客观规律，别把大棒打在改变剂型本身上。要知道，设计剂型与改变剂型是制剂学的核心内容，制剂在医药工业中占据大半壁江山，临床直接用药的全部！岂能因噎废食！
药品是一极为特殊的商品，药品作为特殊商品的属性的理解将赋予新的涵义：治病救人的专属性；治病与致病（命）的两重性；不是病等药，而是药等病的限时性；用药在于治病而不在于药品价格高低的无价性。前人对特殊商品的属性总结得如此全面精准，如果赋予它新的含义，难道不会成为具中国特色的药品研发、管理的新理念，这也需要学西方？
随人类文明社会的激烈竞争与进步，物质生活的丰富，医药卫生事业的发展，器质性疾病得到抑制，而功能性的疾病渐渐增多，人们对特殊商品的属性的理解将赋予新的涵义，期望值更高；不仅需要治疗性药品，也需要增强心理健康、维持正常工作、延缓衰老的非处方药品。在剂型选择及其设计上不仅要有效、安全，也需要应用简便，乐于接受，具良好的普及性，剂型多样性是大众健康之需求，怎能列入不批准之列？应三思！警惕别在倡导科学、鼓励创新之中无意间滑进并非科学、无视创新的陷阱中。
3.关于剂型多样性和制剂的全面发展
药剂学就是研究设计剂型和改变剂型，为便于学习、研究和应用，常对药剂（药物剂型／制剂）进行分类，目前多采用以按形态分类为基础，结合分散系统、给药途径、给药方法、制备技术与方法的综合分类法。药典载制剂通则数统计如下：
药典制剂通则仅17～42种，以普通制剂为主。其中按制剂制备技术分类是药剂学自身发展规律的必然，某一制剂的特殊作用，是一种关键制剂技术改变了药物作用性质的结果，它并不是直接给药的形式，给药形式可能仍是注射剂、片剂等，因此，以药名加制剂技术加剂型名归类，如硝苯地平缓释片，盐酸多柔比星脂质体注射液，雷公藤缓释片等。近年新型给药系统(DDS)多用此种方法分类，体现了制剂的内在特点。如
100多种剂型（包括亚剂型）及其制剂都是药剂学研究的内容，剂型及其制剂无先进落后之分，每一种剂型均有存在的价值，只要选择得当，能充分发挥药效，降低毒副作用，病人乐于接受，便是这个药物的最佳剂型。
学科的发展如逆水行舟，不进则退，药剂学亦随医药学科的发展，按自身发展客观规律，已历经五个时期、五代制剂：
对制剂事业现状全面了解、认真分析，可以预计五代制剂将长期并存，不会是前一代制剂代替后一代制剂，而是提高一、二代制剂水平，促进三、四、五代制 剂的发展是大势所趋，是全民健康用药所求，这就是药物制剂发展的客观实际，必须全面发展。
但我们的主观认识不尽符合，在教学上，研究生选题极少一代制剂，为出所谓高水平文章；自然基金申请全是前沿课题，为了中标率；药品研发、注册举旗不定，为了规避风险；药品生产忙于应付各种核查，为了企业生存；药品使用担心不良反应，为了免责。如此状态似曾经历，唯愿仅是少数！显然，如此，制剂事业能全面、健康发展吗？是得冷静下来，认真思考，是否忘了制剂学的初心？是否对科学、创新的敬畏之心不足？
4. 关于药剂学研究的重点
药剂学定义中所指药物或制剂处方设计中的主药，是通常“药物”慨念中的药物吗？大家都熟知，具保健、医疗、诊断作用的物质称为药物，但药物不都是药品，只有那些被国家标准法定的药物才能称为药品；而非一切药品均可直接用于临床，只有那些经药品注册批准的，据法定处方制成的，有明确适应症，有规格、用法用量等标准的，适合患者应用形式的药品—剂型及其制剂才能直接用于病人。显然，药剂学定义中所称药物应是药物经注册批准的药品，常称原料药。只不过人们约定俗成统称药物，但正式的法规文件是严格区分的，如《药品管理法》，《药品注册管理办法》；在药品注册审评中，若复方制剂，其中一个药未经注册许可，则必须对其进行原料药全套研究（这当然主要是药物化学的工作），获得注册许可方能组方又是一佐证。
然而，在2017年10月征求意见的《药品注册管理办法（修订稿）》中 ，对原料药的定位值得商榷，关系到药物化学等创制原料药学科，在医药学中的作用与地位的客观评价，对药学自身发展客观规律的正确认识，务必三思！
既然药剂学研究的对象是确有疗效、经全面研究的已注册药品，那么研究的重点，是否应放在证明这个制剂是否体现了药剂学效果上。所说药剂学效果，是指原料药经制剂技术制备成剂型及其制剂后，在临床应用中所能起到的作用，如保障药品有效性，提高药品稳定性，降低药品毒、副作用，掩盖、改善药品不良嗅味，方便药品应用，调控药品显效的速度、时间、部位，充分发挥药品的疗效等等。客观实际表明，正是由于剂型及其制剂的这些作用，才使有效的、性质各异的原料药能安全、顺利的用于临床，充分发挥疗效成为可能。实践证明，药剂工作者不能做无米之炊，但能以医药学各学科的研究成果为基础，在有限药物原料条件下，创制多种剂型及其制剂，以满足全民健康用药的需求。
因此，无论哪 一代制剂，药剂学研究的重点：一是处方前工作，切实掌握原料药的化学、物理学、生物学、医学性质，分析直接用于临床存在的主要问题，针对问题筛选最佳剂型或制剂，设计研究方案。只有对原料药的国内外现状有全面了解、深刻分析才能掌控研究方向，抓住关键问题，这样的研究方案才可能创造出符合主观认识的客观实物。
二是处方设计，制剂处方设计是据药物性质、医疗要求、给药途径、剂型特点等筛选辅料的过程，其目的在于解决制剂的成型性、有效性、安全性、稳定性与使用方便，以达到预期研究目标。这一过程实际上是半成品理化性质及其与辅料相互作用的实验研究过程，如此设计的制剂处方有充足的实验依据，更趋于合理。
三是生产工艺，制剂的生命力在疗效，科学、合理的生产工艺研究结果可使制剂有效、安全，简便，增强市场竞争力、提高产品的声誉、延长产品的市场周期，使在竞争中处于不败之地。因此，设计科学、合理的制剂生产工艺至关重要。鉴于剂型及其制剂的制备工艺常规方法的普遍性与个体制剂特殊性的差异，致使制剂生产工艺研究的重点是进行合理性研究。合理性是指理论指导实践或以实践印证理论在具体研究对象上的吻合程度，实则为科学性研究。由于受科学技术水平、认识能力、客观条件等诸多因素影响，在一定时期内，完全一致即绝对合理不大可能，但欲达到相对合理，这将是完全可能的。
当生产工艺经系统试验研究和中试研究总结而得 ,并经后续的实验医学、临床医学研究证明是有效、安全的，起到了制剂质量的保证作用；若已上市，临床应用己有时日，未见不良反应报告，销售量亦可，能否认为该特殊商品经临床和市场检验，表明了质量标准的可控性，生产工艺的成熟度 , 临床的有效、安全性？
如此的生产工艺能有质量安全隐患？近期，“关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）”要求药企“应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展（药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工 艺是否一致）自查，排除质量安全隐患”。 即每个批准上市的药品要开展“生产工 艺”一致性核查，目的是排除质量安全隐患。
亦感困惑！也许是忘记“生产工艺”作为标准制订之初心，当生产工 艺被列为有法定约束力的标准时，应遵循科学、实用、规范的原则。在实用上，考虑到多药企生产品种，保护知识产权，鼓励技术革新、技术改造，药典载生产工艺表述不宜详尽，不少注册质量标准也效仿，显然与药企实际生产工艺不一致，这是药品生产工艺的客观现实。 而药企的实际生产工艺是获批生产后，按GMP要求，据产量、设备及工艺研究资料等，将标准载生产工艺具体化，形成制剂生产工艺流程和操作规程，这样的实际生产工艺能与注册批准的、写在纸上的生产工艺一致吗？
试想，若是07年前获批的品种，时至今日已过去十年，在科学技术飞速发展的今天，还“必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产”，合适吗？企业生产能发展，科技 能进歩？核查目的是排除质量安全隐患，对象是每个已经批准上市的药品，基于上述现实，可否实亊求是，客观分析，有的放矢， 是否应该调查有多少因为制法不一致出现质量安全事故？可否考虑只对这些药品和企业采取整改措施？不宜 “城门失火殃及池鱼”，少一点“怀疑一切， 打倒一切”，多一点“相信群众，相信党”，可否统计一下全国至今已经批准上市的药品有多少？上万个药品不分青红皂白，每个都去与几年甚至十几年前写在纸上的生产工艺做一致性核查，要多大运作成本？符合药品生产工艺的客观实际吗？为何老是回头看，炒陈饭，算老账，如此能继续前进吗？
5. 关于药剂质量评价的重点
如何评价药剂是否达到预期目标，除用药典制剂通则及检查项评价外，重点是应制订是否起到预期作用的评价指标，尤以起降低毒副反应，调控药品显效速度、时间，作用部位的制剂。此外，从原料药到制剂的研制过程中对药品质量有无影响，如何评价？
由制剂的特点所决定，其质量控制与评价宜采取综合措施，建立由四部分组成的制剂质量保障体系，四者缺一不可。
一严格原料药的品种与质量，这是质量控制的基础;
二严格GMP管理，切实执行生产工艺规程，这是质量控制的保证;
三制订科学、完善、实用、具评价性的药品标准，这是质量控制的手段;
四强化职业素养，充分认识、理解药品是特殊商品的内涵 (治 病与致命)，树立为病人服务的思想，实事求是与认真负责 的科学作风；提高研发、生产、营销、使用等从业人员的业务能力；树立主人翁意识，不弄虚作假，马马虎虎，自 行其是。这是药品质量控制的根本。
药品标准虽是质量控制的手段，但法定的评价型药品标准确是评价药品质量行之有效的直接快速的唯一方法。因此，可否用原料药的质量标准予以评价，因为原料药标准是经注册的法定标准，法定的化药标准是经全面研究、复核，又经实验医学、临床医学映证是具评价型的（中药列外）。药物分析化学知识告知，药品标准的作用是：能通过性状、鉴别项，评价制剂的真实性；通过检查项，评价制剂的纯度与安全性；通过含量测定项，评价制剂疗效或品质的优良度。
至今仍不明白，近年对法定药品标准的信任度与权威性为何日落直下，已经上市多年的药品，由药物分析化学专家主持制定，药检部门复核，国家药典标准收载的药品标准怎么一下就评价不了药品质量？需要与几年甚至十几年前的所谓原研药品(而这些原研药品多是价昂的外企产品) 做一次性的BE试验来评价质量的一致性；上市药品作为特殊商品，难道临床与市场的无数次长期检验还不能评价药品质量？这符合药品研发、注册的程序及客观实际吗？难道这是国家医药产业发展的方向？这样就能缩小与国际先进水平的差距？百思不得其解！
6．关于药剂学研究的宗旨或终极目标
善于学习的制剂工作者清醒认识到，药剂学科的发展历程及当今人们的用药需求，欲做得更好，就应该在剂型设计和改变剂型时尽力使本已有医疗作用的药品彰显制剂学效果，将其制备成“三效，三小，五简便”的制剂；即应能充分发挥药物疗效，达到高效、速效、长效； 应尽可能克服药物毒副作用， 使用药剂量小、副作用小、毒性小；应能着力解决药品的普及性，使制剂生产、评价简单，贮存、携带、使用方便。以达到制剂教学、研究、注册、生产、使用的宗旨：有效、安全、稳定、可控、简便，使用药科学化、精准化、理想化，获得临床最佳治疗效果，以满足大众健康用药和全民医保的需求。
可以说这是制剂学如何研究得更好的全部内容和终极目标，围绕此进行研究即能使制剂事业健康、全面发展，围绕此进行的任一项制剂学研究活动对原药品而言，都具技术创新性和临床价值优势。
“三效、三小、五方便”作为制剂研究的奋斗目标，系药学界前辈提出，我认为他用丰富而简炼的中文词汇道出了药物制剂乃甚药学研究的真谛，药学工作者在各自的学科岗位上无一不是在进行着创造符合主观认识（即创造的药品应是“三效、三小、五简便”）的客观实际的实践活动。提出之初五方便是指生产、贮存、运输、携带、使用方便，它涵盖了对药品生产到使用过程中的基本要求，极具人性化，至今也实用。不尽完善之处是仅站在制剂学角度提要求，缺少质量评价，所以将其补充为五简便，若制剂生产、质量评价在三效、三小前提下能力求简单，那药价居高不下将会大为改观，大众健康、全民医保即可普及，实现人人用得起药，用得起好药！
在医药这一特殊行业中，赶超国际先进水平不宜成为行业的奋斗目标，那样过于功利，仅将其作为实现行业终极目标的手段之一，也许是明智之举。看看2015年诺奖委员会对屠呦呦等的颁奖词吧：寄生虫疾病是全球重大公共卫生问题之一，对世界贫困人口的影响尤甚，这三人的科研发现的全球影响及其对人类福祉的改善是无可估量的。也许这才是作为最大发展中国家的医药行业奋斗的目标吧！以屠呦呦为代表的中国科学家前辈为我们作出了榜样！
制剂工作者为之前行着、奋斗着！
退休了，本应作一个静静的看客，却不时杞人忧天。可笑哉！
只缘曾置身于药剂之初心，好为药剂之继续前行敬言。心愿矣！
淡泊功利，职业使然；随议药亊，初心未泯。雅兴乎！
消遣时光，遐想联翩；自得其乐，回味畅想。供闲聊！
四川大学华西药学院退休教授 侯世祥
新闻来源：药智网