280 万受害者，550 亿天价罚单：一粒药片背后的营销帝国
本文作者：Byronchu
2020 年 10 月 21 日，美国司法部向普渡制药（Purdue Pharma）开出一张高达 83 亿美元的天价罚单。
尽管在制药领域并不算出名，但被美国 28 个州联合起诉、身负 1600 多件官司的普渡制药却一直是 FBI 的「座上宾」。
普渡制药
图源：Wikipedia
在经过了十几年的调查和诉讼后，普渡制药终于迎来了自己的结局：公司宣布破产，承认三项重罪（包括共谋欺诈美国罪、违反《联邦食品、药品和化妆品法案》罪、共谋违反联邦反回扣法罪），并认罚约合 545 亿人民币的高额赔偿金。
这场席卷全美的风波背后，煽动翅膀的不是蝴蝶，而是一粒不起眼的药片。
奥施康定的诞生：老汤换新药
普渡制药的故事，要追溯回半个世纪以前。
1952 年的一天，三位年轻人来到一家开在美国康州郊外的小型制药公司。在当时，这家毫不起眼的小公司主要销售耳垢清洁剂和泻药，经营也一度陷入困境。
这三个年轻人，正是来自萨克勒（Sackler）家族的三兄弟。
萨克勒家族三兄弟
图源：Wikipedia
萨克勒家族是当地有名的医生世家，在盘下这家小公司后，三兄弟将它重新命名为普渡制药，而这里，也成为了萨克勒家族梦开始的地方。
仅靠耳垢清洁剂和泻药显然不能满足三兄弟的雄心壮志。1980 年左右，他们先是研发出了一款名为美施康定（MS Contin）的止痛药。MS 是硫酸化吗啡的缩写，Contin 则指的是普渡独家研制的一种缓释配方，它可以让药片里的高剂量吗啡缓慢地被身体吸收，延长药效。
不同剂量的美施康定
图源：Drugs.com
在英国和美国上市后，美施康定主要被推广用于癌症止痛，迅速取得了巨大的成功，也成为普渡制药的主打产品。
但到了 1990 年时，风头正盛的美施康定即将面临专利过期，等候多时的仿制药厂们早已蠢蠢欲动。
创新还是死亡？生死存亡关头，普渡将目光瞄准了羟考酮（Oxycodone）。
这是一种诞生于 1916 年的人工合成海洛因类似物。1939 年前后，羟考酮进入美国，成为了当时常用的口服止痛药之一。它的优点在于吸收迅速，见效快，但药效只能持续四到六个小时。不过普渡看中的却是羟考酮简单的合成技术，以及十分低廉的成本。
羟考酮分子式
普渡决定「老汤换新药」。它将美施康定中的缓释专利 Contin 部分保留，再将硫酸化吗啡换成羟考酮，于是，普渡制药真正的「明星产品」诞生了——口服缓释型羟考酮，奥施康定（OxyContin）。
上市
尽管羟考酮早已被广泛使用，但普渡将它与自己独家的缓释配方结合却是创新之举，符合 FDA 对于新药的定义，可以拥有专利和独家经销权。
在决定采取羟考酮 + Contin 的配方后，普渡投入了超过 4000 万美元研发进行临床试验。
第一批使用奥施康定的病人是 1989 年在波多黎各两家医院接受腹部和妇科手术后康复的妇女。在这项由普渡制药设计、监督、并出资的临床研究中，90 名女性被给予单剂量的药物，而其他病人则被给予短效止痛药或安慰剂。
这项研究的结果给了人们希望：奥施康定比短效止痛药安全、缓解疼痛、持续时间更长。
然而，根据 FDA 对这项研究的分析，超过三分之一的女性在用药后不到八小时就开始抱怨疼痛，大约一半的女性 12 小时后下一剂量前需要服用更多的止痛药。
而另外一项临床试验也显示，15 名慢性疼痛患者中有 8 人需要改为 8 小时给药，因为每天服药两次并不能充分的缓解疼痛。
这也就意味着，虽然奥施康定的止痛效果是肯定的，止痛持续时间也确实变长了，但是，还远远没有人们希望的那样长。
尽管如此，普渡制药还是以这些试验为依据，向 FDA 提出专利和上市申请，并将奥施康定描述为一种医学上的突破，「大约 90% 的患者可以止痛 12 小时」。
或许是研究的缺陷，或许是有意的忽视，出乎意料的是，1995 年 12 月，FDA 批准了奥施康定上市。
站上风口：第五生命体征
小米创始人雷军曾经说过一句话：「站在风口上，猪都能飞起来。」
这句诞生在 21 世纪的名言，用来解释 20 世纪末的故事，也丝毫没有违和感。
奥施康定之所以能够顺利获得 FDA 批准，正是因为普渡乘上了一阵席卷西方医学界的狂风：第五生命体征——疼痛。
几种常见的疼痛量表
图源：Healthline
在 1980 年代，疼痛这个命题受到了前所未有的关注。疼痛患者，尤其是癌症晚期患者对镇痛的诉求越来越强烈，人们越来越相信「慢性疼痛本身就是一种疾病」，并因此寻求更多治疗。但几代临床医生们一直秉承的原则却是：吗啡等止痛药极易上瘾，应该谨慎使用。
奥施康定的诞生，正为这个供需矛盾提供了一种新的解法。
首先，当时被广泛应用于癌症和手术的镇痛药物有效成分以吗啡为主，这使得患者和医生在潜移默化中已经将吗啡与「成瘾」、「绝症」等负面形象连结在一起，而羟考酮这个角色则很好地模糊了药品与疾病之间的关系。
其次，采用的缓释剂型的镇痛药物理论上能在较长时间里维持平稳的体内浓度，因此可以有效降低上瘾的风险，同时，缓释药物起效慢，很难被用来满足毒瘾。
这些背景使得奥施康定几乎一出生就「含着金汤匙」，而与此同时，医学界对于疼痛治疗的研究和呼吁也正如火如荼。
一位参与了奥施康定审批的 FDA 主管后来在接受杂志采访时回忆，在当时，疼痛领域几乎所有的顶尖专家都在告诉医疗界：我们对疼痛的治疗太少了，镇痛药物的应用还不够充分。
这场狂风在 1995 年时达到了顶峰，这一年，美国疼痛学会的主席詹姆斯 · 坎贝尔（Dr. James Campbell）开创了一个全新的理论：「疼痛是第五种生命体征」。他认为，提高医疗质量就意味着我们需要评估并治疗疼痛，应该像监测心率和血压一样理所当然地控制疼痛。
这个理论迅速流行起来，全美各地的诊所和医院都开始定期评估疼痛，疼痛指数甚至成为评估医疗人员或机构的质量指标。
也就是在这一年的 12 月，奥施康定通过审批，正式问世。同时，FDA 批准奥施康定的使用范围不再局限于癌症患者，而是扩大到几乎所有慢性病疼痛，包括关节炎和背部疼痛。
营销传奇和造富神话
以奥施康定上市为起点，普渡制药和它背后的萨克勒家族开启了长达十余年的造富神话。
在当时，疼痛患者如果使用扑热息痛或其他短效药物，每天需要服药六次左右。普渡因此制定了极具诱惑力的卖点：「12 小时缓释，每天只需服 2 次。」
奥施康定宣传册
图源：YouTube 视频截图
这个重磅卖点意味着，患者只需每天早晚各服一次就可以起到长久的止痛作用，比起当时市面上的其他产品来说，是一次飞跃般的巨大进步。
而对于医生来说，12 小时的长时间缓释意味着可以少开不少处方，也更容易进行患者管理。同时，FDA 批准的奥施康定标签中还写着这样一句话：「奥施康定片的延迟吸收被认为可以减少药物滥用的可能性。」（Delayed absorption as provided by OxyContin tablets, is believed to reduce the abuse liability of a drug.）
在此之前，麻醉类管制药品的说明书中从未出现类似的表达。而实际上，FDA 也没有要求普渡提供任何研究支持，就对奥施康定的成瘾问题作出了一个草率的「承诺」。
这个「承诺」让不少医生卸下了防备。
为了全面占领美国医疗界，影响更多医生，1996 年到 2000 年，普渡花了 2.07 亿美元，将内部销售人员从 318 增加到 671 名，他们联络的医生名单也从大约 35,000 名，增加到大约 80,000 名。
短短五年时间，普渡在佛罗里达州、亚利桑那州和加利福尼亚州等度假胜地举办了 40 多次疼痛管理讲座，这些讲座上，不单有普渡赞助的专家来推广疼痛治疗研究，还有晚宴、温泉、高尔夫等消遣和享受，并全部由公司买单。
普渡公司给医生的礼品
图源：Nytimes
据统计，有超过 5000 名医生、药剂师和护士参加了这些免费的座谈会。有分析显示，这些医生和没参加讲座的医生相比，会多开出两倍以上的奥施康定处方。
重赏之下，必有勇夫。据《洛杉矶时报》报道，2008 年，洛杉矶一个小镇上的诊所在短短 3 个月时间里，开出了 73,000 片奥施康定，总进账 600 多万美金。其中，最大剂量（80 毫克）处方一天就可以开出 26 张。
就这样，奥施康定的营销在所有阿片类药物里名列前茅。1996 年当年，普渡就提前四个月完成了全年的销售额，2008 年后销售额稳定在 20 亿美元之上，巅峰的 2010 年则超过 30 亿美元。
奥施康定上市后销售额猛增
图源：Latimes
普渡背后的萨克勒家族更是赚得盆满钵满。直到现在，净资产超 140 亿美元的萨克勒家族仍名列美国最富有家族排行榜，他们也是榜单中唯一一个以医药发家的家族。
噩梦：阿片危机
但萨克勒家族的造富神话，对于普通人来说，或许是一场噩梦。
2000 年左右，奥施康定风头正盛之时，处方阿片类药物过量和死亡的病例开始急剧上升。
2009 年，全美约有 120 万次急症就诊和阿片类药物滥用有关，和 2004 年相比上升超过 98% ，数量甚至超过了海洛因、可卡因等非法毒品。
美国的三次阿片类危机
图源：HHS
这其中，最为突出就是奥施康定。1999 年时，非医疗目的使用奥施康定有大约 40 万人次，2002 年增加至 190 万，2003 年，甚至已经达到了 280 万。
奥施康定成为了美国史上被滥用最严重的药物之一，掀起席卷全美的阿片类药物滥用危机。造成这一切的，并非有效成分羟考酮，而是奥施康定的卖点：「12 小时缓释」。
在奥施康定以前，口服羟考酮的剂量一般比较很低，每片从二点五毫克到十毫克不等，还常和非阿片类镇痛药做成复方片剂。
然而，奥施康定的羟考酮最小剂量就是每片十毫克，最高则有八十毫克，甚至一度出现过一百六十毫克。
在如此高的剂量下，羟考酮的实际药效早已大大超过吗啡，但奥施康定的 Contin 缓释却并没能起到想象中的效果。
为了维系「12 小时缓释」的卖点，普渡要求全美所有医生必须坚持让病人按照 12 小时一次的频率服药，如果药效维持不到 12 小时就加大剂量，有的销售代表甚至私下暗示医生，每次服药的剂量可以没有上限。
显然，在这样的宣传和滥用下，所谓「降低成瘾性」的承诺，也最终成为了一句空话。
奥施康定成为「乡村海洛因」
图源：YouTube 视频截图
2001 年，FDA 对奥施康定作出「黑框警告」，这是 FDA 对处方药最严重的警告，意味着奥施康定存在严重甚至危及生命的风险。
2007 年，在弗吉尼亚州检察官首次起诉普渡制药，认为它在推广奥施康定时，使用了错误的标语，意指奥施康定成瘾性低于其他止痛药；同时引导培训销售代表，在阿片类药物风险问题上误导医生。
普渡制药承认了以上指控，并支付 6.3 亿美元罚金。随后，针对普渡的诉讼一个接一个出现，受害人及家属、公益组织、联邦政府……截至今年，已累计超过 1600 起。
痛定思痛的美国开始作出改变。
谁是凶手
2019 年，普渡制药宣布破产，但以奥施康定为代表的阿片类药物滥用，早已演变成美国历史上「最严重的公共卫生危机」。
回顾整个事件，我们似乎很难找出明确的「凶手」。无论是萨克勒家族、普渡制药、FDA、美国疼痛学会，都并非那个唯一的始作俑者。
美国的阿片危机就像一场流行病，有着独特的自然历史。卫生保健系统、监管制度、文化和社会经济……在一些机遇和巧合下，它们被时代裹挟着前进，共同造就了这场悲剧。
悲剧的结果，最终由人民买单。
那么，贯穿始终的奥施康定，它的诞生注定是错误的吗？
奥施康定
图源：YouTube 视频截图
事实上，羟考酮自 1917 年首次应用于临床至今，已有拥有近百年历史，是一种早已十分成熟的镇痛成分。而羟考酮衍生出的镇痛类药物，至今还在被临床广泛应用于癌痛的治疗。
疼痛是否该被作为「第五种生命体征」？医学界至今仍有争论。反对的声音认为，疼痛只是一种信号，过度治疗很有可能带来药物滥用的风险；但不可否认的是，随着镇痛药物的更新和发展，临床医学仍在不断探索针对肿瘤等绝症的姑息治疗方案。
奥施康定并没有错，错的是滥用药物的人。
在宣布破产后，萨克勒家族被查出曾向海外转移百亿资产，而宣布破产的普渡制药也早已改头换面，在亚洲、南美、非洲粉墨登场，试图以同样的方式续写自己的「销售神话」……
为抚慰疼痛而诞生的药物，绝不能再成为另一场悲剧的导火线。（内容策划：z_popeye、gyouza）
致谢：本文经天津医科大学肿瘤医院疼痛科主任、营养科主任 王昆教授 专业审核
题图来源：YouTube 视频截图