今年肺癌最亮眼的研究进展有哪些？一文看完三大国际会议精髓。
步入11月，2020年即将接近尾声，回顾今年肺癌的进展，各大国际会议公布了不少重磅研究结果。10月31日，AWE（ASCO、WCLC、ESMO）2020肺癌网络直通车的会议邀请到全国肺癌领域专家，进行今年全年肺癌重点研究的总结和分析。对此，医学界肿瘤频道有幸邀请到广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员、广东省人民医院周清教授针对大会内容进行观点分享。
一、早中期肺癌治愈之光
——奥希替尼缔造EGFR辅助治疗新时代
学术环节伊始，周清教授进行2020年奥希替尼治疗进展主题的内容报道，其中ADAURA研究是重点内容之一。9月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布了ADAURA III期研究结果，引起全球肺癌领域专家的关注。该研究结果提示，对于EGFR突变早中期接受手术完全切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，使用第三代EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）奥希替尼辅助治疗3年，可以显著降低疾病复发或死亡风险。与安慰剂组相比，奥希替尼辅助治疗II-IIIA患者成功降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17，P＜0.001），达到主要研究终点，两组的2年无病生存（DFS）率为90% vs 44%。在IB-IIIA期患者中，奥希替尼降低了80%的复发或死亡风险（HR 0.20，P＜0.001）。
周清教授表示：ADAURA研究是今年AWE会议第一个专场的首个讨论主题，该研究第一作者兼通讯作者为广东省人民医院吴一龙教授。该研究可说处于肺癌学术界登峰造极的地位，采用第三代EGFR抑制剂奥希替尼作为早期NSCLC的术后辅助治疗，结果显示奥希替尼大幅度地推迟了患者的复发时间，获益非常明显。因此，在临床实践中，IB-IIIA期EGFR突变患者在术后是可以推荐用奥希替尼作为辅助治疗的方案。▍奥希替尼一线治疗亚洲EGFR突变人群，PFS和OS双获益除了ADAURA研究之外，会议上也介绍奥希替尼用于晚期NSCLC一线治疗（FLAURA研究）的中国人群数据。FLAURA中国队列结果显示，奥希替尼的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益与总人群保持高度一致，HR分别为0.56和0.85，中位PFS和OS分别为17.8 vs 9.8个月和33.1 vs 25.7个月。
奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC已经成为全球治疗标准方案，一线治疗耐药后的解决方法也成为研究热点。周清教授介绍了JNJ-372与lazertinib联合、U3-1402（针对HER3的抗体偶联药物）、BLU-945（第四代EGFR-TKI）等新药新方案克服奥希替尼耐药的初步结果，未来可期。对于晚期NSCLC患者，国内外已经获批的一线治疗药物包括一代、二代和三代EGFR-TKI，此外还有EGFR-TKI联合抗血管生成药物、EGFR-TKI联合化疗等新方案涌现。在EGFR突变总人群中：①与化疗相比，一代EGFR-TKI取得了PFS获益；②与一代EGFR-TKI相比，达可替尼与奥希替尼单药治疗都取得了PFS和OS双获益；③与一代EGFR-TKI相比，EGFR-TKI联合化疗或抗血管的方案都取得PFS优势，而吉非替尼+化疗（NEJ009研究）在OS上也取得优势。
EGFR常见突变有19del和21L858R，两者发生率类似，其中19del的预后相对较好；另外约3%人群会出现20外显子插入突变（20ins）。中山大学附属第一医院唐可京教授指出，对于19del患者，基于目前的循证医学证据得出，相比一代EGFR-TKI，达可替尼可带来PFS获益，奥希替尼可带来PFS和OS获益，TKI+抗血管的获益有限。
对于L858R突变患者，相比一代EGFR-TKI，达可替尼可带来PFS和OS获益，而奥希替尼可带来PFS获益，TKI联合抗血管或化疗可带来PFS获益（OS有获益趋势）。
对于EGFR20ins，目前尚无针对性的药物获批上市，但在一些正在进行的研究显示，奥希替尼、TAK-788、波齐替尼、JNJ-372、CLN-081等药物对20ins展现了初步的疗效。周清教授谈到：“今年吴一龙教授提出CTONG评分来评价EGFR突变一线靶向治疗方案的价值，从疗效、安全性、毒性引起的药物剂量调整或中断比例、患者生活质量、费用等多方面考量因素进行综合评分计算，并将EGFR亚型进行细化分类（19del、L858R、脑转移）和做出相应的优先推荐、一般推荐和其他推荐，来指导临床精准化、个体化治疗用药。”三、ALK靶向治疗新药迭代而出，
引领患者走向长生存之路
ALK靶点具有“钻石突变”之称，在今年，二代、三代ALK-TKI都取得不少重磅进展。其中，二代ALK-TKI阿来替尼今年公布了ALEX研究的5年OS结果。该研究纳入了初治的ALK阳性晚期NSCLC患者，一线使用阿来替尼 vs 克唑替尼治疗。根据最新的OS结果，阿来替尼较克唑替尼延长了患者的中位OS，为NR（未达到）vs 57.4个月（HR=0.67，P=0.0376）。从生存率来看，约在第三年开始，阿来替尼与克唑替尼的OS率差距逐渐拉开，阿来替尼组的5年OS率达到62.5%（克唑替尼为45.5%），这意味着约三分之二使用阿来替尼一线治疗的ALK+患者可以活过五年，实现了长生存。此外，阿来替尼在PFS、安全性指标均优于克唑替尼。
此外，另一二代ALK-TKI塞瑞替尼在今年公布了450mg随餐服用方式一线治疗ALK+的亚洲人群结果。在ASCEND-8这个I期研究中，对比了塞瑞替尼450mg随餐 vs 600mg随餐 vs 750mg空腹治疗晚期ALK+NSCLC的疗效与安全性。既往结果显示，减量随餐服用的疗效与安全性更佳。在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，结果显示，450mg随餐组的3年PFS率高达58.9%，高于750mg空腹组。两组的中位PFS为NR vs 8.2个月，450mg随餐组的3年OS率达到93.1%。虽然是I期试验结果，我们期待能有III期试验证实这个结论，能更好的来指导用药。目前，塞瑞替尼在中国批准的适应证服用方式正是450mg随餐。
除了二代ALK-TKI，三代ALK-TKI劳拉替尼的进展更是备受关注。既往公布的II期研究结果已经证实了劳拉替尼后线治疗的硬实力。在2020年GLASS真实世界研究显示，既往ALK-TKI治疗失败的106例晚期NSCLC患者，使用劳拉替尼治疗的颅内和颅外客观缓解率（ORR）分别可以达到60%和62%，中位OS达到了89个月，这项研究从真实世界验证了劳拉替尼强效的保底能力。除了用于后线治疗，劳拉替尼在今年ESMO大会上公布了与克唑替尼对比一线治疗ALK+晚期NSCLC的CROWN III期研究初步结果，为未来ALK的一线治疗或将增添新选择。
除了EGFR/ALK/KRAS之外，NSCLC其他靶点均称为罕见突变（发生率＜5%）。随着近年来新药的研发，罕见突变迎来不少新突破，以下列举部分重点药物进展。
①恩曲替尼治疗ROS1阳性NSCLC的ORR达到77.4%，中位PFS为19个月；恩曲替尼治疗NTRK1/3融合的ORR为58.1%-59.1%，中位PFS为11.2个月，中位OS为20.9个月。②Larotrectinib治疗NTRK融合晚期实体瘤的ORR达到75%。③达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的ORR为64%，中位10.9个月。④赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC中国患者的一线ORR为53%，DCR为96%，有望近期在中国获批。此外Capmatinib和Tepotinib在日本和美国已经分别获批上市。⑤LOXO-292治疗105例RET重排晚期NSCLC的ORR为70%，中位缓解持续时间（DOR）为20.3个月，颅内ORR为81.8%.⑥BLU-667治疗132例RET重排晚期NSCLC患者中，可评估疗效患者的ORR为65%，临床获益率为72%，其中初治患者的ORR为73%。对于具有颅内转移的患者，颅内ORR达到56%。与其他治疗手段相比，免疫治疗的特点在于一旦起效后可做到疗效持久、生存获益。今年KEYNOTE-024研究长期随访数据的公布证实了晚期NSCLC患者一线使用PD-1单抗帕博利珠单抗可以带来长期生存获益。该III期研究显示，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达（≥50%）EGFR/ALK阴性患者的5年OS率达到31.9%，化疗组为16.3%，这意味着近三分之一的晚期NSCLC患者用PD-1单抗治疗成功活过五年。两组的中位OS为26.3 vs 13.4个月。两组的3年PFS率为22.8% vs 4.1%，中位DOR为29.1 vs 6.3个月，意味着免疫治疗起效后可长期维持疗效。
对于完成帕博利珠单抗2年治疗周期的患者，自完成治疗后的3年OS率可高达81%，ORR为82%。另外，在12例后线再次接受帕博利珠单抗（再挑战）的患者中，ORR为33%。二、PD-L1单抗
为NSCLC、SCLC带来新治疗选择
PD-L1单抗阿替利珠单抗的IMpower系列研究近年来在肺癌诊疗也取得了不少新进展，比如IMpower133和IMpower150研究。▍免疫+抗血管+化疗打造一线新组合，对EGFR/KRAS突变、肝转移患者同样能带来获益IMpower150研究是首次将免疫治疗联合抗血管生成药物的III期临床试验，证实了PD-L1单抗+抗血管+化疗的疗效。该试验纳入了未接受过化疗的晚期NSCLC患者，分为阿替利珠单抗+化疗（A组）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（B组）和贝伐珠单抗+化疗组（C组）。结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组较化疗+贝伐珠单抗组成功延长了中位PFS，为8.3 vs 6.8个月（HR 0.62，P＜0.001），四药联合组也延长了中位OS（19.5 vs 14.7个月，HR 0.80，P=0.01）。在今年ESMO大会上更新了EGFR突变亚组的最新数据。结果显示，在EGFR突变阳性患者中，B组较C组延长了中位OS（29.4 vs 18.1个月，HR 0.60）。此外，在肝转移亚组中，B组较C组同样也延长了中位OS（13.2 vs 9.1个月，HR 0.67）。这意味着，免疫+抗血管+化疗可以让EGFR突变和肝转移的患者取得生存获益。
在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上的数据更新显示，无论何种疾病负荷亚组，四药联用均改善了OS、PFS和ORR，其中高疾病负荷亚组的患者获益更显著。此外，四药联用也有延缓患者脑转移发生的趋势。今年的ESMO大会公布，KRAS突变患者能够从四药联合中获益。在小细胞肺癌（SCLC）方面，IMpower133研究改变了广泛期SCLC的治疗模式。研究显示，相比化疗，阿替利珠单抗+化疗一线治疗SCLC成功带来了OS（12.3 vs 10.3个月，HR 0.76）和PFS（5.2 vs 4.3个月，HR 0.77）双获益。另外，阿替利珠单抗+化疗组的18个月OS率达到33.5%，高于化疗组的20.4%。
对于SCLC的进展，周清教授谈到：“在2020年，SCLC最大的进展在于免疫+化疗已经成为一线治疗的标准方案。这个新组合打破了SCLC既往50年的治疗模式。在中国，阿替利珠单抗+化疗已经获批相应的SCLC适应证。我认为，SCLC的进展要比NSCLC更缓慢，但是今年研究者将SCLC分为不同亚型，并针对性地研究药物治疗，有望取得新突破。”PD-1抑制剂纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的双免疫组合近年在多个瘤种取得了重要进展。在肺癌方面，今年双免疫组合在CheckMate-227和CheckMate-9LA两项III期研究中公布了亮眼结果。▍双免疫一线治疗NSCLC，PD-L1阳性亚洲人群超过半数活过3年CheckMate-227研究纳入了初治的EGFR/ALK阳性晚期NSCLC患者，根据PD-L1表达进行分层，PD-L1阳性患者一线随机接受双免疫 vs 纳武利尤单抗 vs 化疗组，PD-L1阴性患者则分为双免疫 vs PD-1单抗+化疗vs化疗组。既往数据显示，相比化疗，双免疫治疗成功提高了PD-L1表达阳性患者的中位OS，达到了主要研究终点。在今年ESMO大会上公布了亚洲人群的结果，PD-L1阳性人群使用双免疫一线治疗的3年OS率达到53%之高，中位OS尚未达到。在总人群中（不以PD-L1表达分层），亚洲人群双免疫治疗的3年OS率达到51%，高于总人群（34%）。在亚洲人群中，双免疫治疗的ORR、DOR和PFS都有获益。
▍双免疫联合2周期化疗，亚洲人群1年生存率达93%在CheckMate-9LA中，使用双免疫+2周期化疗vs传统化疗一线治疗晚期NSCLC患者。结果显示，相比4周期化疗，双免疫+有限疗程化疗显著延长了中位OS（15.6 vs 10.9个月，HR 0.66）。在亚洲人群中，双免疫+有限疗程化疗治疗的1年OS率达到93%。
周清教授指出：“既往我们认为晚期NSCLC患者要做到‘去化疗’不太可能，但是随着CheckMate-227结果公布，一部分患者在一线已经实现了‘去化疗’的治疗。我相信随着伊匹木单抗日后在中国上市，在药物可及的情况下将为国内NSCLC一线治疗提供新治疗布局。CheckMate-9LA研究给我们带来了更大的观点改变，在免疫治疗时代下，化疗在短时间内发挥疗效后或许并没有必要继续维持，可以用免疫药物长期维持。在免疫治疗百花齐放的今天，没有任何一种方案可以完全取代其他治疗方案，我们应该进一步探讨最佳的个体化用药方案。另外，还有TIGIT等新靶点药物的出现，为我们免疫大家庭带来更多可能。”四、中国军团来袭！国产PD-1单抗在肺癌中全面崛起
今年，在各个国际会议上，不少国内药企自主研发的PD-1单抗公布了最新研究结果，发出“中国之声”。▍替雷利珠单抗+化疗一线“通吃”非鳞和鳞状NSCLCRATIONALE 307 III期临床研究结果显示，替雷利珠单抗+化疗（紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂）一线治疗晚期鳞状NSCLC组较化疗组改善了中位PFS（7.6 vs 7.6 vs 5.5个月），达到了主要研究终点。无论PD-L1表达如何，替雷利珠单抗联合两种化疗方案都可以带来PFS获益。相比化疗，该组合也该来了ORR和DOR获益。
RATIONALE 304 III期研究结果显示，替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC组较化疗组改善了独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS（9.7 vs 7.6个月），达到了主要研究终点。该方案也提升了ORR和DOR。
在今年ESMO大会上公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（多靶点小分子抗血管生成口服药）二线治疗晚期鳞状非中央型NSCLC的疗效。结果显示，该“无化疗”方案二线及以上治疗的ORR达到36%，疾病控制率（DCR）为84.4%，中位PFS为6.2个月，中位OS为13.3个月。
在今年ASCO大会公布了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌的II期初步结果，ORR达到76.5%，更多结果值得期待。▍信迪利单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC，患者多方面获益ORIENT-11 III期研究评估信迪利单抗+化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效。结果显示，相比化疗，信迪利单抗+化疗组延长了中位PFS（8.9 vs 5.0个月），降低了52%疾病进展风险（HR 0.482）。在各个亚组中，信迪利单抗+化疗都展现了PFS获益，且在ORR和DOR方面都展现出优于化疗的结果。
总结
综上，2020年肺癌靶向和免疫治疗拥有众多新突破，逐渐取代了传统化疗的治疗地位，今后的发展值得期待，对此，周清教授谈到：“未来，肺癌诊疗的发展方向主要有以下两点：①免疫与靶向治疗的耐药机制探索以及克服耐药的治疗策略研究，是今后重要的研究方向，以解决临床上不可避免的耐药问题；②更多新靶点、新药物将为肺癌患者开辟出更多治疗可能，是目前全球研究者探索的方向。”
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
本文首发：医学界肿瘤频道
