狼疱背景下的IgA介导的抗GBM病

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(教学病例

74 岁白人女性,在 30多年前做过活检,诊断为增生性狼疮性肾炎(类别未明确),每隔一天服用 5mg 强的松,基线的Scr 为 0.87mg/dL,最近出现蛋白尿(1.5 克/天)、血尿,Scr 上升至 1.25 mg/dL,无狼疮相关的其他系统症状

既往史:高脂血症,高血压,食道反流

药物史:强的松、替米沙坦、阿托伐他汀、西咪替丁,阿仑膦酸钠

体检:无异常

实验室检查:C3、C4 正常;ANA、抗磷脂抗体、pANCA、cANCA 和抗 GBM 抗体呈阴性;超声显示肾脏正常

1

荧光

IgA 和 lambda 轻链为2-3 , 沿着GBM呈线性;IgG 1 ,沿着GBM呈线性;IgM 1 ,C3 1 ,颗粒状系膜区;纤维蛋白原 3 ,系膜区;κ 轻链和 C1q 呈阴性

2

光镜

5 个肾小球,2 个表现为全球硬化。1个肾小球显示节段性纤维样坏死,另一个有纤维性新月体。有轻度局灶性慢性间质炎症,小管灶性萎缩伴间质纤维化,小动脉正常,未见血管炎样改变

3

电镜

树脂包埋切片显示显示细胞性新月体,毛细血管袢有灶性纤维蛋白样物质伴内皮细胞肿胀,GBM 有断裂,没有发现电子致密物沉积

Q

诊断与鉴别诊断?

诊断与随访

诊断

IgA 介导的抗GBM 肾病

随访

患者接受口服环磷酰胺(1mg/kg/天)和强的松(1mg/kg/天)治疗。由于活检中增增生性病变有限,而且疾病为逐渐进展,血浆置换被推迟。尽管进行了甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑预防,患者仍出现复发性肺炎,需要再次入院,并在 4 个月后停止免疫抑制治疗。尽管如此,Scr 由最高时的 1.64 mg/dL 下降到 1.13 mg/dL,蛋白尿 由最高时的 6.1 g/d 下降到 1.1 g/d

为了进一步明确这个病人是与GBM的哪个抗原结合,做了以下研究,并选用了另外一个已知抗原(IV型胶原α1α2链)的IgA型抗GBM病人血清作为对照

· 间接荧光染色:血清(1:10)与正常肾组织孵育,再加FITC-IgA显色

可以看到对照血清(图b)与GBM呈强阳性结合,而本例患者血清(图a)表现为弱阳性

· Elisa检测:

商业的anti-GBM Elisa试剂盒对患者血清检测结果为阴性,可能是试剂盒针对IgG而不是IgA

分别用人collagen IV的NC1段、 IV型胶原α1α2链、 层粘连蛋白以及纤连蛋白包被Elisa板,然后检患者血清中IgA与之结合度,均为阴性。而对照血清与IV型胶原α1α2链强结合

· Western blot:

用胶原酶将人 GBM 分解,通过 DE-52 离子交换和凝胶过滤层析进行分离,分别得到collagen IV 的NC1 域、7S 域 和 DE52 结合的抗原

患者的循环 IgA 不和NC1 或 7S 的collagen IV 结构域结合,但与 DE52 结合部分中的抗原反应(图C);患者的IgA 主要针对 38 kDa 抗原,对 42-48 kDa 条带的反应性较弱,而且这个部位的抗原不是 collagen IV 的 α3NC1(图D)

所以结论是:本例患者的循环 IgA 自身抗体靶向一种新型 GBM 抗原,不同于 α3α4α5(IV) 胶原蛋白或 α1α2(IV) 胶原蛋白的 NC1 结构域

关于IgA介导的抗GBM肾病

到2012年为止,有11例文献报道的:

· 除 3 例外,所有肾脏表现为RPGN

· 4/10 的病例中发现肺部受累

· 在肾活检中,新月体肾小球的百分比范围为 6% 至 75%

· 有4名患者有其他自身免疫性疾病病史,包括过敏性紫癜、克罗恩病、系统性红斑狼疮和自身免疫性大疱性皮炎

· 与经典 IgG 介导的抗GBM肾病相比,IgA介导的抗GBM肾病患者预后较差:出现肾功能衰竭的 9 名患者中,无一改善;在6个月的随访中,两名患者死于不受控制的肺泡出血。在最后一次随访时,5/10 患者处于ESRD

IgA介导的抗GBM肾病的自身抗原更具异质性:有报道针对collagen IV的α5/α6 链或者α1/α2 链

上期发散性思维的问题

甲氨蝶呤下调CD4 细胞中 P-gp 表达的机制?

回答

IL-2 激活淋巴细胞会诱导 YB-1 的核易位和 MDR-1 基因的转录,从而导致 P-gp 在淋巴细胞上的表达。而甲氨蝶呤可降低可溶性 IL-2 受体,减少IL-2介导的淋巴细胞活化。同时甲氨蝶呤可以降低细胞中 ERK 的活化,而后者是YB-1 核易位的关键信号通路

本期发散性思维:

相当一部分IgA介导的抗GBM肾病合并自身免疫性疾病,对此有何假设?

参考文献

1. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):761-5

2. Kidney Int Rep. 2018 Aug 22;4(1):163-167

3. Clin Kidney J. 2012 Dec;5(6):545-8

4. Int Urol Nephrol. 2013 Aug;45(4):1229-34

By 肾世风云·Haiyang

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