专访丹娜—法伯癌症研究所2019年度诺贝尔奖得主William G. Kaelin Jr.博士
美国丹娜—法伯癌症研究所（厚朴方舟合作医院）的William G. Kaelin Jr.博士，因破译细胞感知和适应氧气供应的机制而获得2019年诺贝尔医学奖。
那么，Kaelin博士的研究将为癌症提供哪些治疗策略呢？《STAT杂志》对Kaelin博士进行了采访，小编将重点内容进行了翻译整理，分享给大家。
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在这项惊人的发现中，可以改变科学发展最重要的应用是什么？
▲图片来源：@ kaelin_lab twitter
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除肾癌以外，您认为HIF-2抑制剂在其他亚型肿瘤中有潜在的疗效吗？
Kaelin博士：在VHL病的研究中，我们了解到VHL突变也容易诱发其他一些肿瘤，包括副神经节瘤和血管母细胞瘤。在实验小鼠中，HIF-2基因消融可以防止血管瘤的发生，这种血管瘤与血管母细胞瘤很相似。因此，关于HIF-2抑制剂对这些肿瘤是否有益，我本人持乐观态度。
此外，我们还了解到有些副神经节瘤虽不含VHL突变，但却携带对HIF-2有影响的突变，包括在一些罕见病例中，这些突变会侵犯到HIF-2突变本身。所以，我对HIF-2抑制剂作用于副神经节瘤持谨慎乐观态度。
除上述肿瘤外，我还不确定这些药物还能在哪里发挥作用。学界有人认为HIF-2对于胶质母细胞瘤细胞的治疗很重要，但我认为目前还没有定论。
▲图片来源：丹娜—法伯官网
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您的研究是否为神经内分泌肿瘤这类罕见肿瘤提供新治疗策略？
Kaelin博士：一些神经内分泌肿瘤有直接或间接改变氧敏感的基因突变，包括VHL、HIF-2、SDH或EGLN2基因的突变。因此，我们希望药物调节HIF在此类肿瘤中是有用的。由于技术原因，首先研究VHL和HIF在肾癌中的作用比较容易，但我们正在积极研究神经内分泌癌中的氧感应。
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您认为靶向药或更新型的疗法会取代化疗吗？
Kaelin博士：我认为，化疗仍然扮演着重要的角色，至少在不久的将来，并且将越来越多地用于含有靶向药物的联合治疗中。需要谨记的是，一些化疗药物和一些新的靶向药物一样具有靶向性，至少在其生化特异性方面是如此，新的生物学见解可能会告诉我们，回顾来看，它们针对的是它们工作的癌症中基因编码的弱点。
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在靶向治疗中，癌细胞会缺氧吗？
Kaelin博士：杀死癌细胞的方法有很多，但其中的挑战在于不杀死正常细胞的情况下消灭癌细胞。目前学界尚不明晰的是如何在不伤害患者的前提下耗尽肿瘤的氧气供应。但如今，我们对氧气感知有更好的理解，也许可以重新思考如何改变肿瘤的氧传递和/或它们对氧的反应，从而达到治疗的目的。
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您认为这一新发现将如何为癌症的新疗法铺平道路？
Kaelin博士：我们的研究强调HIF，特别是HIF-2在肾癌中的重要性。目前，抑制HIF-2反应性生长因子VEGF的药物已经被批准用于肾癌治疗，而且其它抑制HIF-2本身的药物看起来也具有光明前景。但我们从几十年来治疗结核、艾滋病和癌症的经验中得知，采用任何一种药物作为单药疗法都是获得耐药性的关键。因此，如果要治疗如肾癌这样的癌症，我们就需要考量有效药物的组合。
目前，我们正在寻找当细胞灭活VHL基因时产生的其他治疗漏洞。例如，我们刚刚报道了这种细胞不仅对CDK4和CDK6的需求有所增长，还对EZH1组蛋白甲基转移酶的需求也有增加。
▲图片来源：丹娜—法伯官网
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您证明了VHL基因编码是一种阻止癌症发生的蛋白质，VHL的促进能否抑制癌症？
Kaelin博士：仅仅了解基因的功能并不能每次保证我们准确地预测它们是否会促进或抑制肿瘤的生长。让事情变得更为复杂的是，有许多基因可以促进一种细胞类型的肿瘤生长，抑制另一种细胞类型的肿瘤生长。因此，我的研究确实有赖于生殖系和体细胞突变，这两者帮助我了解癌症关心哪些基因，以及这些基因是否会促进或抑制肿瘤生长。
了解到VHL在大多数透明细胞肾癌（肾癌的常见形式）中失活，告诉我们VHL蛋白抑制了这些癌症。随后，我们证实：对HIF-2解除管制才是问题的关键，而非更为著名的旁系同源物HIF-1（paralog）。抑制HIF-2反应性生长因子VEGF的药物现在是肾癌治疗的主要药物，HIF-2抑制剂看起来也具有潜力。
在大多数其他类型的细胞中，我们假设VHL丢失既不促进肿瘤生长，也可能抑制肿瘤生长，这是我们积极追求的目标。按照这些思路，我不知道什么样的实体肿瘤真正依赖于HIF-1，尽管我可以作出一些猜想。
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与您共事的同仁们是如何帮助您成为优秀的科学家？
▲实验室工作人员庆祝Kaelin博士获奖，图片来源：丹娜—法伯官网
美国丹娜—法伯癌症研究所
美国丹娜—法伯癌症研究所（DFCI），是美国哈佛大学医学院的癌症专科附属医院，美国联邦政府指定的综合性癌症治疗中心。DFCI自成立以来一直致力于为癌症患者提供专业、高效的医疗服务，是国际知名的研究和临床并济的研究院，该院在癌症基因定位治疗、癌症免疫治疗、癌症内分泌治疗、癌症生物治疗、癌症疫苗等领域全球排名前列。
DFCI里程碑式的成就包括：
★ 开发卵巢癌生物标志CA-125测试
★ 率先开展评估和治疗腺癌新方法
★ 开发先进的脑外科肿瘤手术技能
★ 率先对肝脏进行选择性内放射治疗等
DFCI创立了集综合医疗、外科手术、放疗及新临床试验为一体的12个癌症专科。
可治疗包括：
食管癌、肺癌、胃癌
乳腺癌、肝癌、胰腺癌
结直肠癌、白血病、多发性骨髓瘤
神经系统肿瘤、前列腺癌、肾癌
宫颈癌、骨肉瘤、头颈癌
皮肤癌、黑色素瘤等
注：本文由厚朴方舟编译整理发布，经丹娜—法伯癌症研究所授权发布，转载需授权。