诊断SLE哪家强?还得看2019 EULAR/ACR标准

*仅供医学专业人士阅读参考

只有入门了,才有后面的事!

系统性红斑狼疮(SLE)是一种异质性高、病情复杂的自身免疫疾病。因此,对于每一个医生而言,准确地诊断SLE意义重大,事关正确治疗和预后改善。
SLE的诊断分类指南也历经了几十年沧桑,美国风湿病学会(ACR)1997 SLE诊断分类标准曾是全世界使用最广泛的诊断标准,而后系统性红斑狼疮国际临床协助组(SLICC)于2012年颁布了新的分类标准。这两个标准都因为敏感性与特异性不足而让SLE分类诊疗实践受到掣肘,因此欧洲抗风湿病联盟(EULAR)和ACR在2019年发布了最新的SLE诊断分类标准。如今,新分类标准已发布2年,2年后回望EULAR/ACR的SLE分类标准,又有怎样的体会呢?来自德国的Martin Aringer教授在刚过去不久的亚太风湿病联盟(APLAR)年会上分享了他的感想。
2019的诊断精度何以提升?
ANA滴度≥1:80是关键
在过往的SLE诊疗实践和研究中,人们发现1997 ACR分类标准的敏感性为83%、特异性为93%,容易造成漏诊。而2012年SLICC的分类标准强调临床表现和免疫学指标相结合,更重视系统受累的意义,将诊断敏感性提高至97%,特异性却下降至84%。
2019年,EULAR和ACR却能将SLE分类诊断的敏感性和特异性提升到96%和93%。为何2019 EULAR/ACR分类标准表现如此良好?除了标准制定过程中严谨的方法学外,秘密在于其将抗核抗体(ANA)滴度≥1:80(Hep-2细胞法)作为入门标准!如果一名怀疑SLE的患者符合入门标准,才可能进一步被分类诊断,并以此作为治疗参考意见。
图1:EULAR/ACR 2019年标准对于SLE分类诊断的入门要求

ANA师父领进门,

SLE分类诊断看个人

研究发现,ANA滴度≥1:80比1:160和1:320的敏感性都要高,并比1:40的特异性高。“ANA滴度≥1:80”这一入门标准并非纸上谈兵得来,而是经过了13080名SLE患者测试后才设置的门槛(图2)。
图2:入门标准的来源
这一入门标准的相关检测也并非在所有情况下都表现稳定,不同的试剂检测方法也有可能造成阴性结果[1],一些学者开始担忧ANA检验的敏感性问题。值得庆幸的是,在Aringer教授研究的全世界范围SLE研究中,ANA检验的平均敏感性达97.4%,儿科SLE的ANA平均敏感性也达到97.1%[2]。说明2019 EULAR/ACR 的SLE分类诊断标准中,入门标准足够可靠!这也是进一步根据SLE分类标准而针对性治疗的基础。
鹿死谁手:
最好的SLE分类诊断标准到底是哪一个?
入门标准的敏感性值得信任,那么2019 EULAR/ACR的SLE分类诊断标准整体表现如何?这一标准是不是目前为止最好用的SLE分类诊断标准?一组数据显示:该分类标准在各个种族中,敏感性的表现都十分优良(图3)。
图3:2019 EULAR/ACR 的SLE分类诊断标准敏感性优良
当然,这一分类诊断标准也存在瑕疵。小样本观察证实,当SLE患者本身出现不常见皮肤病变时,2019 EULAR/ACR分类标准可能会比SLICC 2012标准造成更多漏诊[3]。瑕不掩瑜,2019 EULAR/ACR分类标准在早期SLE患者(即未分化结缔组织病者)中的敏感性依然稳定,达89%-97%。然而值得注意的是,有研究发现虽然2019 EULAR/ACR与SLICC 2012都可以提升SLE患者诊断分类的效率,但前者或许在肾脏受累识别上不如后者[4]。在敏感性的比拼上,SLICC 2012与2019 EULAR/ACR难分伯仲,那么特异性哪家强呢?
只是“草木皆兵”怎么够?
SLE分类诊断还需有的放矢!
敏感性是一个标准的警报,”草木皆兵“的状态更不容易出现漏诊。而特异性更像是标准的武器,可以让标准分类更加准确,不容易错杀无辜。2019 EULAR/ACR作为一个敏感性和特异性都良好的SLE诊断分类标准,在患者达到入围标准后,医生需要根据患者的临床表现和其他资料进行计分以分类,在实践中应该遵循下列原则:
①如果分类标准项目可以被其他比SLE更符合的疾病解释,该项目不计分;
②分类项目中的表现出现一次即可计分;
③分类标准要求至少包括1条临床分类标准以及总分≥10分方可诊断;
④分类标准中的项目不必同时发生;
⑤分类标准中,不同维度只记录最高分。
然而,在临床实践中,分类诊断往往会遇到棘手问题:临床表现或许由其他疾病造成,这一问题是SLE分类诊断的最大障碍。面对这种情况,Aringer教授推荐了3种办法:
a.将每一个诊断项目的除外诊断标准列出来,但这样的工作量非常巨大;
b.将已有其他明确疾病诊断的患者从标准中剔除,但这样可能会误伤重叠综合征或者合并多种疾病的患者;
c.直接归为不明分类的SLE,但这样会有损诊断的精确度。

2019 EULAR/ACR分类诊断原则①的确可以规避这一情况,但可能会夸大其他病因对某些症状的作用,并且十分依赖评估医生的经验。在一项对1074名非SLE患者的测试中,遵守分类诊断原则的特异性明显高于没有遵守分类原则的组别,这说明2019 EUALR/ACR的分类原则在SLE分类诊断实践中非常重要。而对于SLE患者,2019 EUALR/ACR的特异性依然表现优异(85%-98%),在各类种族中的特异性表现比ACR 1997和SLICC 2012优秀(图4)。

图4:3个分类诊断标准在不同种族中的特异性表现
辨“类”论治,应用2019 EULAR/ACR时,
须注意哪些重点?
回顾了不同标准的敏感性和特异性后,Aringer教授指出2019 EULAR/ACR是目前为止最好的SLE诊断分类标准,这一标准旨在将SLE根据肾脏受累、免疫球蛋白异常、浆膜受累、皮肤受累、中枢神经系统受累、血液系统受累、补体系统异常等原因分类,从而可以辨“类”论治。
图5:2019 EULAR/ACR分类标准
那么,除了可靠的敏感性和特异性之外,2019 EULAR/ACR是否能够将不同特征的SLE表现聚集,从而确保每个项目之间完全独立。有研究探索了不同SLE表现之间的独立性,证明了2019 EULAR/ACR分类标准各维度独立存在[5](图6)。
图6:SLE临床表现之间的差异显著程度
(红:四分相关系数>0.3;紫:四分相关系数>0.2;绿:四分相关系数>0.15,注:四分相关系数<0.3者可认为项目之间相互独立;圆圈的位置关系代表相互之间联系的显著程度)
除此之外,2019 EULAR/ACR分类标准中抗双链DNA抗体的检验经常不够准确,尤其是ELISA法,其在2019标准中的90%特异性是与其他疾病对照而来,对该项目进行检验和评分时应当审慎。
临床上,诊断SLE时需要的表现中,疲劳、皮疹和盘状红斑等症状都可能不源于SLE,而发热、体重减轻、皮疹、光过敏、口腔溃疡和脱发等临床表现的鉴别诊断意义相对更大。因此,将不明原因发热作为SLE分类标准单列,这取决于症状本身的特异程度。2019 EULAR/ACR所关注的重点,也将会是SLE患者治疗决策时的重要依据。
小结:
Aringer教授认为2019 EULAR/ACR在问世两年后,仍然表现着广泛的高敏感性和特异性。并且,如果在遵守分类标准使用原则的前提下,使用准确方法检验抗双链DNA抗体等指标,那么分类诊断的结论将非常具备参考意义。

耿研 点评

风湿免疫性疾病的分类标准随着检查手段的进步和对疾病理解的深入逐渐变迁,SLE也不例外,经历了1997 ACR到2012 SLICC,再到2019 EULAR/ACR分类标准,诊断敏感性和特异性得到了进一步的提高。
将ANA滴度≥1:80(Hep-2细胞法)作为入门标准,发挥了重要的作用,只有符合这一条标准,才能进入积分系统进行分类诊断。另外ANA滴度设定在≥1:80,不是信手拈来,而是通过大规模数据比较验证得来。在自身抗体检测方面,无论是ANA还是抗dsDNA抗体等,检测的准确性至关重要,关乎到是否能真正体现出分类标准的价值。ANA假阴性会直接出现误导性排除诊断,增加漏诊率。Aringer教授的研究表明ANA的检测方法相对稳定,ANA作为2019 EULAR/ACR的SLE分类诊断标准中的入门标准足够可靠。而抗dsDNA抗体检测准确程度以及对新分类标准的影响,还有待进一步研究。
对比不同种族中2012 SLICC与2019 EULAR/ACR分类标准的敏感性相似,而有研究发现2019 EULAR/ACR分类标准在早期SLE患者(即未分化结缔组织病者)中的敏感性相对要高于2012 SLICC标准。在不同种族的特异性上,2019 EULAR/ACR比ACR 1997和SLICC 2012都表现更好。
一项很有新意的研究探索了不同SLE表现之间的独立性,证明了2019 EULAR/ACR分类标准各维度独立存在,且每个维度内的临床表现不能独立积分,而是取最高分项,避免将有相关性的项目重复累计,导致过度诊断。
2019 EULAR/ACR分类标准在问世两年后,高度敏感性和特异性受到了广泛认可,对于SLE早期准确诊断和及时精准治疗提供关键的依据。
专家简介
耿研 副教授

  • 北京大学第一医院风湿免疫科副主任医师、副教授

  • 中华医学会风湿病学分会青年委员兼秘书

  • 海峡两岸医药卫生交流协会风湿影像学组委员

  • 中国医师协会风湿免疫科医师分会影像学组委员兼秘书

  • EULAR认证国际肌肉骨骼超声培训师 

参考文献:
[1]Pisetsky D S,Spencer D M,Lipsky P E,et al.Assay variation in the detection of antinuclear antibodies in the sera of patients with established SLE[J].Annals of the rheumatic diseases,2018,77(6):911-913.
[2]Aringer M,Johnson S R.Systemic Lupus Erythematosus Classification and Diagnosis[J].Rheumatic Disease Clinics,2021.
[3]Zapata L,Chong B F.Exclusion of cutaneous lupus erythematosus subtypes from the 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus:comment on the article by Aringer M et al[J].Arthritis&Rheumatology(Hoboken,NJ),2020.
[4]Drehmel K R,Erickson A R,England B R,et al.Applying SLICC and ACR/EULAR systemic lupus erythematosus classification criteria in a cohort of patients with undifferentiated connective tissue disease[J].Lupus,2021,30(2):280-284.
[5]Touma Z,Cervera R,Brinks R,et al.Associations between classification criteria items in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis care&research,2020,72(12):1820-1826.

本文首发:医学界风湿免疫频道

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本文作者:桂枝

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