季节性冠状病毒免疫保护持续时间较短
目前，2019冠状病毒病（COVID-19）大流行中一个尚未解决的关键问题是获得性免疫力的持续时间。四种季节性人类冠状病毒感染的启示可能揭示适用于所有人类冠状病毒的共同特征。荷兰阿姆斯特丹大学Lia van der Hoek等研究者对健康个体进行了超过35年的监测，并确定同一季节性冠状病毒在感染12个月后经常再次感染。
严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）是一种新型冠状病毒，导致了持续的全球大流行。尽管通常认为冠状病毒会发生再次感染，迄今为止，SARS-CoV-2再次感染的证据有限。为应对未来COVID-19的再次感染，阐明季节性冠状病毒对再感染的保护持续时间是一个重要的信息模型。季节性冠状病毒有四种，分别是HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoV-HKU1，它们都能引起呼吸道感染，但在基因和生物学上存在差异。它们属于两个不同的分类属，使用不同的受体分子，并具有不同的宿主细胞取向。鉴于这种巨大的变异，假设这四种季节性冠状病毒共有的特征可以代表所有人类冠状病毒，如保护性免疫持续时间，包括SARS-CoV-2。因此，本研究的目的是调查季节性冠状病毒再感染的保护时间。
由于季节性冠状病毒感染可能无症状，且病毒扩散持续时间有限，基于病毒检测方法，如逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)，识别感染的长期流行病学研究需要连续采集呼吸道样本，这是不可行的。另外，也可以使用血清学检测，因为抗体水平在感染后1年仍然升高。因此，Lia van der Hoek等研究者使用了阿姆斯特丹队列研究的HIV-1感染和艾滋病血清样本，该样本是自1980年代以来定期对成年男性进行的队列研究，以调查随访期间季节性冠状病毒感染的频率。选择了十名健康人，他们没有报告任何可能影响其免疫力的严重疾病。除了1997年至2003年的随访间隔外，1989年之前每3个月采血一次，之后每6个月采血一次。10名受试者累计随访时间总计超过2473个月。
为了检测再感染，研究人员检测了每个季节性冠状病毒的核衣壳蛋白（nucleocapsid protein, NCt）羧基末端（C，结构冠状病毒衣壳蛋白的免疫优势区域）区域抗体的增加。这些方法提供了抗原的选择、血清学试验、感染阈值以及这些试验的特异性和敏感性。共有101起事件（每个人3至17起）被归类为冠状病毒感染。仅在连续随访期间计算再感染时间。再感染时间为6 ~ 105个月。虽然HCoV-HKU1感染数量较低，且可能被低估，但不同病毒间的感染间隔长度差异无统计学意义，这很可能是由于HKU1-NCt-ELISA的敏感性较低。
少数病例，再次感染发生在6个月（2次为HCoV-229E, 1次为HCoV-OC43）和9个月（1次为HCoV-NL63），但在12个月时会经常观察到再感染发生。对于早在6个月就发生的再感染，观察到在两次感染之间抗体没有中间下降，但超过6个月的再感染间隔确实显示了两次感染之间的中间下降。在这项研究中，检测短期再感染的能力受到采样间隔的限制，采样间隔至少为3个月。然而，在间隔3个月后的第一次随访中，未观察到再感染的迹象，仅发现抗体水平下降。因此，Lia van der Hoek等得出结论，季节性冠状病毒再次感染的最早时间点是6个月。
理论上，由冠状病毒感染引起的抗体可能具有广泛的冠状病毒识别特征。为了验证这一点，Lia van der Hoek等又进行了一项酶联免疫吸附试验（ELISA），这次使用完整的SARS-CoV-2核衣壳蛋白，包括物种间更保守的N端区域，以便于广泛检测识别的抗体。两个人（2号和9号）的样本表现出了广泛识别抗体的能力。对于9号个体，这些抗体在随后的几年里仍然存在。该个体自己报告的症状未显示任何可能解释这些抗体的诱导和维持的相关病史。值得注意的是，这些持续广泛识别的抗体不能为随后的HCoV-NL63、HCoV-229E和HCoV-OC43感染提供广泛的保护。
Lia van der Hoek等的血清学研究是独特的，因为它避免了以往基于症状检测方案的流行病学研究的抽样偏差。在Lia van der Hoek等的研究中，数据显示四种季节性冠状病毒在6月、7月、8月和9月感染流行率最低，证实了温带国家冬季流行率较高，SARS-CoV-2在大流行后时代可能也具有这一特征。
Lia van der Hoek等无法鉴定菌株变异，菌株变异可能是引起再次感染的易感性的原因。HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1均表现出不同的共循环遗传簇。HCoV-229E的情况更加复杂，表现出持续的遗传漂变。仅有的两个志愿者再感染研究是使用HCoV-229E进行的。Callow等人发现，9名志愿者中有6人以12个月的间隔再次感染相同的HCoV-229E分离株。相比之下，Reed的一项研究显示，当使用相同的HCoV-229E菌株时，志愿者没有再感染，而异源菌株的再感染是成功的。在当前的SARS-CoV-2大流行中，循环株稍有变化，不同的SARS-CoV-2株对再次感染的敏感性增加的可能性最大。
在依赖需要长期免疫的政策时，如接种疫苗或自然感染以达到群体免疫，应谨慎行事。其他研究表明，中和SARS-CoV-2抗体水平在感染后的前两个月内下降，特别是在轻度COVID-19之后，Lia van der Hoek等观察到季节性冠状病毒的抗核衣壳抗体也出现了类似的下降。然而，抗体只是免疫的一个标记物，可能还受到B细胞和T细胞介导的免疫的影响。
本研究监测发现，只有当保护性免疫（细胞和/或体液）不足时才会发生再感染。研究结果显示所有四种季节性冠状病毒都会发生自然感染的再感染，这表明它是所有人类冠状病毒的共同特征，包括SARS-CoV-2。再感染最常发生在感染后12个月，这表明保护性免疫只是短暂的。
Nature Medicine 2020;26:1691-1693