述评｜胆源性胰腺炎诊治现状与进展
杨尹默教授
【引用本文】杨尹默，谢学海. 胆源性胰腺炎诊治现状与进展[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(11):1240-1242,1246.
胆源性胰腺炎诊治现状与进展
杨尹默，谢学海
中国实用外科杂志,2020,40(11):1240-1242,1246
随着微创外科理念、消化内镜及手术技术的更新与进步，胆源性胰腺炎的诊治模式发生了很大改变。内镜十二指肠乳头括约肌切开取石是胆源性胰腺炎病因治疗的首选方法；早期识别并及时处理胆囊及胆管结石是预防胆源性胰腺炎首发及复发的有效手段。胆源性胰腺炎在内镜或手术干预的指征、时机和方式等方面仍存争议。
基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81871954）
作者单位：北京大学第一医院普通外科，北京100034
通信作者：杨尹默， E-mail：yangyinmo@263.net
1 ABP病因和发病机制
ABP发病原因主要包括，胆囊结石、胆管结石、急性胆管炎、胆道蛔虫，硬化性胆管炎、胆总管囊性扩张、胆管和壶腹部肿瘤、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、先天性胰胆管汇合异常、Oddi括约肌功能紊乱等，其中以胆石症最为常见。 关于ABP的确切发病机制，目前尚无定论，共同通道学说仍为学界公认，即胆管和胰管在胆总管末端构成共同出口，胆管结石嵌顿于胆总管末端，从而引起胆道及胰管内压力升高，胆汁或胆汁内的细菌和炎性介质返流入胰管，致使胰酶在胰管内激活，进而导致急性胰腺炎的发生。除此之外，有观点认为胆囊或胆管内结石，移入或通过十二指肠乳头进入十二指肠时，可致Oddi括约肌水肿、痉挛，引起功能性梗阻，导致ABP发生。亦有观点认为，胆道炎症及其毒素、游离胆酸、非结合胆红素、溶血卵鳞脂等炎性物质，通过胆胰间淋巴管交通支扩散至胰腺，引起ABP。
2 ABP的诊断
ABP的诊断首先应符合急性胰腺炎诊断标准：（1）临床症状表现为急性、持续、剧烈的上腹部疼痛，可向背部放射。（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍。（3）腹部影像学检查呈急性胰腺炎典型改变（胰腺水肿或胰周渗出积液）。上述3项标准中有两项符合即可诊断为急性胰腺炎。其次，ABP需满足病因诊断，即合并胆道疾病，如影像学提示胆总管内径扩张>8 mm或发现胆总管结石、乳头部狭窄等，同时需排除酒精和高脂血症等其他病因。有研究表明，血生化检查尤其是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高在病因诊断上具有重要意义。ALT高于正常值3倍高度提示ABP，阳性预测值为85% ［1］。第三，ABP严重性和预后评估类似于其他病因急性胰腺炎，分别为轻症、中重症及重症。 在ABP的病因诊断中，腹部超声以其简便、经济、无创等优点成为筛查首选，诊断胆囊结石的敏感度为95%。对于ABP病人，由于腹腔胀气的干扰，诊断胆囊结石的敏感度<80%，诊断胆管结石约为50%～80%，但特异度可高达95%。腹部CT在急性胰腺炎的诊断中具有重要价值，但诊断胆管结石的敏感度和特异度均低于超声检查。磁共振胰胆管成像（MRCP）作为无创检查，诊断胆管结石的准确率约为95%，高于超声及CT，很大程度上可替代ERCP，而后者更多作为一种治疗手段。有研究推荐对ABP病人早期行超声内镜（EUS）检查，其在发现胆管微小结石方面更为敏感，发现微小结石后可立即行ERCP以及经括约肌切开取石，早期缓解胆管梗阻及胆管炎，有助于ABP后续治疗［2］。
3 ABP的治疗
3.1 内镜在ABP治疗中的意义和指征 除急性胰腺炎的一般治疗原则外，解除胆胰管壶腹部梗阻是治疗ABP和控制炎症进一步加重的重要举措。壶腹部梗阻持续的时间与ABP的严重程度呈正相关，早期祛除梗阻，引流减压，终止反流有助于迅速改善ABP转归，降低其后续并发症发生率和病死率，并可降低ABP复发率。中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《急性胰腺炎诊治指南（2014）》指出，凡有胆道结石梗阻者需要及时解除梗阻，治疗手段包括经内镜或外科手术［3］ 。中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）》对于合并胆总管结石嵌顿、急性胆管炎的ABP，推荐入院后24 h内行ERCP；合并胆总管结石嵌顿但无明确胆管炎的病人，推荐在入院72 h内行ERCP［4］。
内镜技术包括ERCP以及在此基础之上的内镜乳头括约肌切开术（EST）、内镜鼻胆管引流（ENBD）、十二指肠乳头球囊扩张术、EUS等。1978年，Wurbs等首次报道应用EST治疗ABP，证实其安全有效。1980年，Safrany等明确提出 EST 可替代外科手术治疗ABP。20世纪80、90年代，欧美多项RCT研究表明：急诊或早期ERCP及EST较保守治疗可显著减少ABP并发症，降低病死率，改善预后。但亦有RCT研究提示，早期ERCP及EST组病人与保守治疗组比较，总体并发症发生率相似，且严重并发症特别是呼吸衰竭发生率甚至高于保守治疗组。该研究认为，对于不合并梗阻性黄疸的ABP病人，早期ERCP及EST并未使其获益［5］。基于多项RCT研究的Meta分析提示，对于预测为重症急性胆源性胰腺炎（SABP）的病人，无论是否合并胆道梗阻及急性胆管炎，早期行ERCP可以降低并发症发生率，但对病死率无明确影响；而对于预测为轻症急性胆源性胰腺炎（MABP）的病人，早期行ERCP疗效并不确切。对于不合并胆管炎的ABP病人，早期行ERCP并不降低并发症发生率和病死率。新近一篇Meta分析中，Coutinho等［6］纳入1986—2012年10项RCT研究，结果显示：与保守治疗比较，ERCP干预组病人在全身系统性并发症、急性胆管炎发展与病死率方面与前者差异无统计学意义，但在减少局部并发症、缓解疼痛与发热症状、缩短住院时间、降低住院花费等方面优势显著。同时，Coutinho等［6］还对前述10项RCT研究存在的问题和局限性予以评价，诸如在病例纳入和排除标准、急性胰腺炎严重程度分级、保守治疗方法等方面的差异，导致各自结论存在偏倚可能。必须特别指出，前述RCT研究及Meta分析使用1992年亚特兰大急性胰腺炎分级标准，将纳入病例分级为轻症和重症ABP，而2012年之后的研究依据分类更新修订将AP分级为轻症、中重症、重症，可以推测前述研究在入组标准及可比性方面难免存在差异。
尽管ERCP在ABP治疗中的价值已得到普遍认可，但ERCP存在导致不良事件如置管困难、诱发胰腺炎恶化进展、穿孔、出血等的可能。最新发表于Lancet杂志的荷兰APEC研究是一项多中心、平行、单盲、随机对照优效性研究，招募了232例预测为重症胆源性胰腺炎不合并胆管炎的病人，随机分为急诊ERCP、EST组和保守治疗组，主要研究终点为6个月内死亡或者主要并发症发生率（新发持续性器官功能衰竭、胆管炎、菌血症、肺炎、胰腺坏死、胰腺功能不全）。结果显示，对于预测为重症胆源性胰腺炎但不合并胆管炎的病人，急诊行ERCP、EST与保守治疗相比，并不能降低严重并发症发生率和病死率。这一结果提示，对于合并胆管炎或者持续性胆汁淤积的SABP病人，具有ERCP、EST指征，否则宜选择保守治疗［7］。
在ERCP应用的最初阶段，多同时行EST。对于结石严重嵌顿或者较大无法取出以及十二指肠乳头水肿、狭窄等情况，Oddi括约肌切开效果显著，对于全身一般情况较差或合并内科疾患无法耐受开放手术或不愿手术者更是首选，但EST会改变十二指肠乳头括约肌的正常压力调节机制，尽管近期疗效确切，仍不能忽视EST后出现的因十二指肠液反流所致的胆管炎的风险。一项针对EST和ENBD对照的Meta分析结果显示，两者引流有效性类似，但EST明显增加了胆道出血的风险，提示ENBD是可替代EST的有效和安全的胆道引流方式［8］。胰管支架可预防ERCP术后胰腺炎的发生，但在胆源性胰腺炎的治疗中，ERCP目的首先是解除胆道梗阻。有韩国学者论证了临时胰管支架在ABP中的可行性［9］，考虑到ABP病人十二指肠乳头水肿的情况下，置入胰管支架并非易事，反复插入导丝有诱发胰腺炎加重的风险，目前多不主张主动性胰管支架置入，仅在ERCP操作中导丝误插入胰管时选择胰管支架的临时留置。
由上述可见，ERCP、EST应用于ABP的治疗，经历了从指征宽泛到指征受限的发展过程。在选择其应用指征时，无论胰腺炎轻重，胆管是否合并梗阻或急性胆管炎是最重要的参考指标。对于明确胆管结石的ABP病人，如合并发热、黄疸，血生化检查提示胆红素及ALT水平升高，多提示胆管结石嵌顿继发胆管炎，此时治疗的主要矛盾是壶腹部梗阻，应予急诊处置，首选ERCP、EST切开取石，解除梗阻，留置鼻胆管引流，同时对急性胰腺炎予以针对性治疗，如取石困难，或病人一般条件差，无法耐受，则放置胆道支架或者ENBD，优先引流，阻止病情进一步加重。不具备ERCP条件，亦可行经皮经肝胆管穿刺引流（PTBD）或经皮经肝胆囊穿刺引流（PTGD），以缓解胆管梗阻及胆管炎，有助于改善病人一般状况及胰腺炎的针对性治疗，结石可待病情稳定后再予处理。对于不合并胆管梗阻或胆管炎的ABP病人，治疗的主要矛盾是急性胰腺炎，ERCP、EST可适当延后。
3.2 外科手术在ABP治疗中的指征、时机和方式选择 合并胆囊结石的ABP病人治愈后如果不及时切除胆囊或处理胆管结石，存在较高的ABP复发风险。多项高级别证据支持胆囊切除术可有效降低ABP及相关并发症复发率，有关这一结论，国内外已达成共识并写入指南［10］。但是，外科干预的时机如何选择，轻症与重症ABP中有何差异，仍然存在争议。
2010年，一项单中心RCT研究显示：对于轻症胆源性胰腺炎，无论腹痛是否缓解或实验室检查是否异常，在入院48 h内行腹腔镜胆囊切除术能够缩短住院时间，且并不增加中转开放手术率和围手术期并发症发生率［11］。荷兰胰腺炎研究协作组的da Costa团队开展的一项多中心平行双盲随机对照研究（PONCHO研究），比较早期胆囊切除术（同一住院期间）和间期切除对轻症ABP的影响，早期切除为轻症ABP入院后3 d内接受胆囊切除术，间期切除术为病人出院后并在25～30 d后接受胆囊切除术。结果显示，与间期切除相比，早期切除可减少胆结石相关并发症，且并不增加手术本身并发症发生风险［12］。另一项单中心RCT研究结果显示，对于轻症ABP病人入院后24 h内行胆囊切除术，可显著降低ERCP率、手术时间以及住院时间，虽可能增加Clavien-Dindo 1-3a级并发症发生，但与对照组比较差异并无统计学意义［13］。
上述3项RCT研究为轻症ABP病人早期即在发病、住院同一时间段内行胆囊切除提供了较高级别的循证医学证据，但各研究对早期手术的定义并不相同，分别为入院后48 h、72 h和24 h。Da Costa认为，轻症胰腺炎在48 h后仍有发展为合并胰腺坏死或器官衰竭的重症可能，不宜早期手术［12］。考虑到胰腺炎的转归，入院72 h内抑或24 h内行胆囊切除，尚需要更大样本、更多中心、更少偏倚的RCT研究明确。美国胃肠病学会胰腺癌指南（2018）推荐，轻症ABP病人应于首次住院期间完成胆囊切除。《中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）》对轻症AP病人，建议尽早行胆囊切除术［4］。
真实世界中，胆囊切除术可能因为多种原因而被推迟，病人因素包括高龄、内科合并症、胰腺炎加重等，主观因素包括手术意愿、住院费用及医保相关因素等。对于未行或延迟行手术切除的病人，大样本观察性研究显示，ERCP可降低病人病死率和胰腺炎复发再入院率［14］。对于ERCP后延期行胆囊切除术，较早期切除胆囊切除是否更具优势，是否在不增加急性胰腺炎复发率的同时，使胆囊切除手术因为炎症消退而变得更为安全简单，尚无一致意见，有学者注册了前瞻性多中心对照研究（EMILY研究），期待研究结果给临床实践带来更多循证支持［15］。总体评价，对于轻症ABP，如不合并胆管梗阻及胆管炎，因胆石症与胰腺炎均不重，内镜或外科干预的迫切性不强，治疗时机及方式的选择余地较大，可视病人的具体情况及内科合并症等个体化选择，待胰腺及胆囊炎症消退再行胆囊切除术不失为明智之举。如病人合并胆管梗阻或胆管炎，则应积极行ERCP、EST干预。
中重症ABP多为一过性，多在早期给予对症处理后好转，治疗原则同轻症ABP；给予积极治疗后症状加重如器官功能衰竭持续时间≥48 h，则转化为重症ABP。
SABP病人治疗的主要矛盾是胰腺局部并发症及器官功能不全，特别是在发病前2周内，病人多危重，甚或需要重症监护、机械通气、血滤等，如不合并胆管梗阻或胆管炎，病因治疗多为次要矛盾，可延缓处理。重症ABP可合并胰腺局部并发症如坏死、感染等，可加重全身炎性反应综合征。胰腺感染性坏死多需外科干预，或引流或清创，其紧迫性往往高于病因治疗。对于合并胆管梗阻及胆管炎的SABP病人，在全身血流动力学稳定的情况下，提倡早期干预，解除梗阻，必要时可联合鼻胆管引流及空肠营养管置入，或有益于胰腺炎的转归；对于无胆管梗阻或胆管炎的病人，优先治疗SABP全身及局部并发症。
随着微创理念和技术的飞速发展，腹腔镜已成为手术方式的首选。对于胆囊结石特别是多发小结石病人，结石排入胆管壶腹部嵌顿导致胰腺炎的可能性较大，即使无症状，仍提倡经腹腔镜切除胆囊，提前干预，有助于预防ABP。
总之，ABP诊治是一个古老的话题，作为多发病及常见病，近年来关于其诊治问题的讨论更多侧重于其结果即针对胰腺炎及其并发症的处理，对病因治疗的关注有所不足，其核心是干预时机与治疗方式的选择问题。对胆囊结石病人早期切除胆囊，对已继发ABP且合并壶腹部梗阻的病人，及时ERCP、EST有助于胰腺炎转归。
参考文献
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［1］ Anderson K, Brown LA, Daniel P, et al. Alanine transaminase rather than abdominal ultrasound alone is an important investigation to justify cholecystectomy in patients presenting with acute pancreatitis［J］. HPB (Oxford), 2010,12(5):342-347.
［2］ Anderloni A, Galeazzi M, Ballarè M, et al. Early endoscopic ultrasonography in acute biliary pancreatitis: A prospective pilot study［J］. World J Gastroenterol, 2015,21(36): 10427-10434.
［3］ 中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 急性胰腺炎诊治指南（2014）［J］.中国实用外科杂志, 2015, 35 (1): 4-7.
［4］ 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组，《中华胰腺病杂志》编辑委员会，《中华消化杂志》编辑委员会. 中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）［J］.中华胰腺病杂志, 2019, 19 (5): 321-331.
［5］ Fölsch UR, Nitsche R, Lüdtke R, et al. Early ERCP and papillotomy compared with conservative treatment for acute biliary pancreatitis. The German Study Group on Acute Biliary Pancreatitis［J］. N Engl J Med, 1997,336(4):237-242.
［6］ Coutinho LMA, Bernardo WM, Rocha RS, et al. Early endoscopic retrograde cholangiopancreatography versus conservative treatment in patients with acute biliary pancreatitis: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials［J］. Pancreas,2018,47(4):444-453.
［7］ Schepers NJ, Hallensleben NDL, Besselink MG, et al. Urgent endoscopic retrograde cholangiopancreatography with sphincterotomy versus conservative treatment in predicted severe acute gallstone pancreatitis (APEC): a multicentre randomised controlled trial［J］. Lancet,2020,396(10245):167-176.
［8］ Sawas T, Arwani N, Al Halabi S, et al. Sphincterotomy with endoscopic biliary drainage for severe acute cholangitis: a meta-analysis［J］. Endosc Int Open, 2017, 5(2): E103-E109.
［9］ JK Lee, DK Jang, HW kang, et al. Feasibility of temporary pancreatic stenting after early endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with acute biliary pancreatitis［J］. Korean J Gastroenterol,2017, 70(5):247-252.
［10］ 杨尹默, 陈依然.《日本急性胰腺炎治疗指南（2015）》评介［J］. 中国实用外科杂志,2016, 36 (1): 75-78.
［11］ Aboulian A, Chan T, Yaghoubian A, et al. Early cholecystectomy safely decreases hospital stay in patients with mild gallstone pancreatitis: a randomized prospective study［J］. Ann Surg,2010,251: 615-619.
［12］ da Costa DW, Bouwense SA , Schepers NJ, et al. Same-admission versus interval cholecystectomy for mild gallstone pancreatitis (PONCHO): a multicenter randomised controlled trial［J］. Lancet, 2015, 386 (10000):1261-1268.
［13］ Mueck KM, Wei S, Pedroza C, et al. Gallstone Pancreatitis: Admission Versus Normal Cholecystectomy-a Randomized Trial (Gallstone PANC Trial)［J］. Ann Surg,2019, 270 (3): 519-527.
［14］ Qayed E, Shah R, Haddad YK, et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography decreases all-cause and pancreatitis readmissions in patients with acute gallstone pancreatitis who do not undergo cholecystectomy: A nationwide 5-year analysis［J］. Pancreas,2018, 47 (4): 425-435.
［15］ Kucserik LP, Márta K, Vincze Á, et al. Endoscopic sphincterotoMy for delayIng choLecystectomy in mild acute biliarY pancreatitis (EMILY study): protocol of a multicentre randomised clinical trial［J］. BMJ Open,2019,9 (7): e02555.
（2020-09-25收稿）