肝癌患者营养不良的原因及其营养疗法

易佳盛，张吉翔，王静，董卫国

武汉大学人民医院消化内科

　　目的：肝癌患者容易出现营养不良，严重营养不良增加了肝癌治疗相关不良反应发生率和死亡率，降低了肝癌治疗的效果和患者的生活质量，延长了住院时间。本文介绍了肝癌引起营养不良的原因以及营养治疗方法，旨在为临床上肝癌营养治疗提供指导。

　　方法：以肝癌、营养不良、营养治疗在CNKI和PubMed中查阅相关文献，对肝癌引起营养不良原因和营养治疗方法进行归纳总结。

　　结果：肝细胞受损、食欲减退、物质代谢受影响及放疗和化疗等影响机体消化吸收，是引起肝癌患者营养不良的主要原因。肝癌患者的疾病状态和治疗方式不同，各种营养治疗方法效果也差异明显。

　　结论：肝癌患者出现营养不良的原因涉及多个方面，肝癌营养治疗方案要根据患者状况，合理、科学的选择。

　　肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，为全球第5位常见肿瘤，占肿瘤死亡第三位。据国际癌症研究机构（IARC）估计，2000年全球肝癌发病数为56.4万人，其中约55%发生在中国。因肝癌具有隐匿性，70%～80%的肝癌患者确诊时已属于肝癌中晚期，加之恶性生物学特性以及大多数肝癌患者合并有肝炎及肝硬化的基础病因等特性，其死亡率呈逐年上升的趋势，成为了21世纪影响人类生命健康的重要疾病之一。

　　经调查肝癌患者营养不良发生率可高达74.36%，营养不良可导致并发症发生率升高、术后病死率及放、化疗不良反应发生率升高，肿瘤对治疗的反应降低、术后恢复时间延长等多种严重后果，降低患者的依从性，延长患者的住院时间，缩短患者再入院时间，严重的降低患者的生活质量和活动能力，缩短患者的生存期。更严重的是随着肿瘤负荷的增加，肿瘤不断对机体造成负面影响，可出现一组以厌食和组织消耗为主特征的进行性营养状况恶化的综合征，通常称为癌性恶液质。恶液质是肿瘤患者死亡的最常见原因之一，有5%～25%的恶性肿瘤患者直接死于营养不良和消耗而非肿瘤本身，而相较于非消化系统肿瘤，以肝癌为主的消化系统肿瘤对机体的影响更大，营养不良以及癌性恶液质的发生率也更高。因此对肝癌患者进行科学、合理的营养疗法已成为肝癌综合治疗中的一个重要方面。肝癌的营养疗法不仅能显著降低患者的营养不良发生率、改善患者的营养状况，而且还能为肝癌患者提供某些维生素、微量元素以及必需氨基酸，促进术后恢复，提高患者的生存状况。鉴于营养疗法对肝癌患者的重要影响，现结合文献将肝脏在营养代谢方面的重要作用，肝癌患者营养不良发生的原因以及肝癌的营养疗法综述如下。

　　1　肝脏与营养代谢的关系

　　肝脏是人体最大的实质性腺体，是具有重要而复杂的代谢功能的器官。

　　1.1　肝脏与血糖水平相对平衡

　　肝脏是维持血糖浓度相对稳定的重要器官，有较强的糖原合成与分解的能力，通过肝糖原的合成与分解以调节血糖相对稳定。肝脏也是进行糖异生的重要器官，可将甘油、乳酸、氨基酸等转化为葡萄糖或糖原，还可将半乳糖、果糖等转化为葡萄糖。

　　1.2　肝脏与蛋白质的合成及分解

　　肝细胞能合成多种血浆蛋白质（白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原及多种其他血浆蛋白质）。在血浆蛋白质的处理上肝脏起着重要作用。肝内含有丰富的与氨基酸分解代谢有关的酶类，大部分由食物消化吸收和组织蛋白分解而来的氨基酸被肝细胞摄取，经过转氨基、脱氨基、转甲基和脱羧等反应转变成酮酸及其他化合物。除亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸外，其余氨基酸特别是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸都主要在肝内进行分解代谢。

　　1.3　肝脏与脂质代谢

　　肝脏在脂类的消化、吸收、运输、合成及分解等过程中起重要作用。肝合成甘油三酯、磷脂及胆固醇的能力很强，并进一步合成VLDL及HDL。某些载脂蛋白（如ApoAⅠ、ApoB100、ApoCⅠ、ApoC等）以及卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）在肝细胞中合成，它们在脂蛋白的代谢及脂类运输中起着重要的作用。肝对甘油三酯及脂肪酸的分解能力很强，是生成酮体的重要器官。

　　此外肝细胞与许多激素的灭活和排泄有密切关系，胰岛素、肾上腺素、甲状腺激素等均在肝内灭活。因此，当发生严重肝功能损伤时，体内多种激素因灭活障碍而堆积，会导致相应的激素调节功能紊乱。

　　2　肝癌患者营养不良原因

　　2.1　肝细胞受损

　　肝细胞在机体糖、蛋白质、脂质、激素的代谢中占有着重要的作用和影响。肝癌患者多合并有慢性肝炎或肝硬化，肝细胞大量受损，肝脏储备能力低下。因此肝癌患者肝脏合成肝糖原的能力及肝糖原储备能力、糖异生以及果糖、乳糖转化能力下降；同时脱氨基和转氨基作用受到抑制，蛋白质的合成和转化发生障碍；肝脏对脂质的代谢也会发生障碍，肝细胞无法正常的合成甘油三酯、胆固醇及载脂蛋白，脂蛋白无法正常的代谢和转运，造成脂质代谢异常。此外，肝脏对于类固醇激素的灭活功能降低，体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，对胰岛素、胰高血糖素等激素应答减弱。在这些因素综合影响下，肝癌患者营养代谢平衡被打破，导致低血糖、低蛋白血症、恶性贫血以及凝血功能异常，肝脏解毒功能低下和免疫功能低下，水电解质紊乱等后果。

　　2.2　食欲减退

　　食欲减退乃至丧失是晚期肝癌患者常见症状，也是引起晚期肝癌患者营养不良的原因之一。造成肝癌患者食欲减退的原因主要有：①巨大型肝癌生长压迫消化道可导致胃肠道机械性梗阻，胃排空延迟，消化吸收障碍，进而导致进食减少；②由于晚期肝癌患者血浆蛋白合成障碍，引发低蛋白血症而导致多浆膜腔积液，胸、腹水不仅可压迫消化道影响进食，还可因为体液异常丢失导致厌食，进食减少；③肿瘤在生长过程中会非特异性的增加血浆和大脑中色氨酸的浓度，引起下丘脑腹内侧核5-羟色胺能神经元活性增强，进而导致下丘脑饮食中枢紊乱，引发厌食等相关症状；④肿瘤刺激宿主分泌各种细胞因子和激素，如TNF-α、IL-1、IL-6、睫状神经营养因子（CNTF）、IFN-γ等，能影响患者的食欲，干扰营养物质的吸收和代谢。除以上因素外肿瘤患者常因长期卧床、缺乏锻炼、压抑、焦虑等心理因素加之癌痛等综合因素亦会影响食欲及进食习惯。

　　2.3　肿瘤细胞影响机体的物质代谢

　　肝癌细胞以葡萄糖为唯一的能量来源，在有氧的条件下仍大量酵解葡萄糖，并产生乳酸，这一现象被称为“Warburg”效应。相较于正常细胞的物质代谢，Warburg效应无需外源性刺激信号即可直接、自主的启动对营养物质的摄取，并通过糖酵解通路产生大量乳酸，再通过糖异生作用生成葡萄糖，1mol葡萄糖酵解仅生成2molATP，由生成的乳酸合成葡萄糖却需要消耗6molATP，这一过程净消耗了4molATP，这一无效循环导致能量的大量浪费。在肿瘤患者中，50%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，生成的乳酸有60%将会再次进入Cori循环，而在正常人体只有约20%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，因此肿瘤患者能量消耗远高于正常人。此外，肝癌细胞亦会产生胰岛素样生长因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ），引发低血糖。除了能量消耗外，肝癌细胞还会分解宿主蛋白并在肝脏中合成肿瘤相关蛋白和急性反应蛋白（CRP），主要表现为蛋白质合成减少、骨骼肌蛋白分解增加，终将导致机体呈负氮平衡状态，最后引起骨骼肌萎缩和低蛋白血症。肝癌患者的脂肪代谢改变主要表现为内源性脂肪水解增强，外源性甘油三酯水解减弱，甘油三酯转化率增加，血浆游离脂肪酸浓度升高，最终脂肪分解导致机体体脂储存下降，体重丢失。

　　2.4　抗肿瘤治疗

　　我国目前肝癌治疗手段主要有手术治疗、消融治疗、肝动脉栓塞治疗、放射治疗以及联合治疗。其中手术治疗被国内多数学者认为是目前肝癌治疗最有效、最具可行性的治疗手段。手术治疗分为肝切除和肝移植，两种手术均创伤大、术中失血多，患者术后处于严重应激状态，在该状态下，机体代谢加快，对能量需求增加，机体呈负氮平衡，因而造成患者术后出现不同程度的营养不良。放射治疗在杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤机体正常的组织，组织细胞的修复需要大量的营养物质，增加了机体的代谢负担。化疗时常因化疗药物通过干扰机体细胞代谢和合成DNA以及细胞复制，还有一些化疗药物会刺激化学感受器，导致患者恶心、呕吐以及食欲减退。此外消化道黏膜细胞对化疗药物较敏感，在化疗药物作用下易发生炎症，引起消化道糜烂、溃疡，影响营养物质的消化和吸收。而且化疗药物还有贫血、低蛋白血症等不良反应，也会影响患者营养的摄入和吸收。

　　3　肝癌患者的营养疗法

　　3.1　围手术期营养疗法

　　临床研究证实在原发性肝癌患者中约有90%以上患者伴有肝炎、肝硬化。对于此类患者，手术过程中对肝脏的损伤以及应激反应会加重患者肝脏负担，加之患者肝功能及免疫功能低下，术后相关并发症发生率明显升高，临床多表现为肝细胞损伤、肝功能显著异常，这对患者术后肝功能恢复和预后非常不利。围手术期营养疗法的主要目的在于提高患者对手术的耐受性，降低手术并发症发生率和手术死亡率。大量临床研究表明，存在中、重度营养不足的大手术患者，术前l0～l4天的营养疗法能降低手术并发症的发生率。而对无营养不良、轻度营养不良或术后7天内可经口进食的患者，术前肠外营养疗法并无明显益处。

　　对准备手术的肝癌患者，应该进行常规术前营养评定和围手术期营养疗法，营养疗法方案选择上参照香港大学FanST等报告建议总热量为30kcal/d/kg，或根据Harris-Benedict公式计算并增加总量的15%，脂肪乳剂应采用中长链脂肪乳剂，脂肪供能量以不超过总热量40%为宜，剩余能量用葡萄糖供给，氨基酸供给量为1.0～1.5g/d/kg，并给予高支链氨基酸。在补充能量的同时也需注意补充维生素和微量元素。

　　有研究显示，术后早期肠外营养疗法可促进患者肝功能的恢复，缩短肠道功能恢复时间，提高机体免疫力，使患者对手术创伤的耐受性增加，降低术后的并发症和死亡率。相较于肠外营养（PN），肠内营养（EN）组患者肠道功能恢复时间明显短于PN组患者，且营养疗法的同一阶段，EN组患者的免疫功能优于PN组。除此之外，EN通过肠道吸收为机体提供足够的营养物质，可以有效地维持机体肠黏膜细胞结构与功能的完整性，增强肠道的机械与免疫屏障功能，防止肠道菌群和毒素易位的发生，进而能够预防肠源性感染；同时营养物质在肠道吸收后，经门静脉进入肝，改善门静脉的血液供应，有效促进胆囊收缩、胃肠蠕动功能。而PN组并不能提高体内合成代谢率，无法减缓肝脏糖异生作用，也不能促进肝脏再生。且由于患者无法进食，胃肠蠕动功能障碍进而会产生诸如胆道系统胆汁淤积、内毒素吸收入血等不良后果，导致肝脏损害、肠道黏膜萎缩、肠内黏膜屏障功能受损及肠道菌群易位等并发症，严重影响患者的术后康复和生活质量，给患者造成巨大痛苦。

　　3.2　放化疗及综合治疗的患者的营养疗法

　　对于营养状况良好的患者，不推荐常规运用营养疗法，可经口进食以保证营养的摄入。对于存在中、重度营养不良及在放、化疗过程中出现营养不良的患者，应及时进行营养疗法。肠内营养是化疗、放疗患者首选的营养疗法方式，对于消化道梗阻患者、出现胃肠道黏膜损伤、严重呕吐或者有严重放射性肠炎不能耐受肠内营养患者，推荐使用肠外营养。

　　对于肝癌终末期患者，是否进行营养疗法更多涉及到患者和家属的意愿以及社会伦理方面。终末期患者一般不推荐常规进行营养疗法，但如若营养疗法能为患者化疗、分子靶向治疗、栓塞等治疗提供机会，有益于提高生活质量和延长生存期，临床医生可在认真评估患者营养疗法风险效益比的条件下，合理的实施营养疗法。2002年美国肠外肠内营养学会（ASPEN）制定原则中建议晚期肿瘤接受家庭营养支持的指征为：①患者在身体和精神上能够自理；②估计生存时间超过40～60天；③有一定的社会和经济支持；④无其他创伤小的治疗措施。因此，终末期肝癌患者的营养疗法不仅是一个医学问题，更是社会伦理学问题，在营养疗法时应在符合营养疗法适应证和尊重患者及其家属权利的前提下，科学合理的进行。