随着我们年龄的增长，睡眠模式的微观结构和宏观结构都发生了严重的变化，睡眠结构总体上变得更轻、更分散。总的来说，睡眠干预不仅可以维持健康老年人的生活质量，而且还可以提高认知能力，当出现病理时，还可以潜在地防止/减缓从轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)向阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)的转变。事实上，睡眠异常是痴呆最早可识别的生物标记之一，也是导致痴呆症的一系列皮层异常的原因，这些皮层异常加重了清除系统受损等病理生理学方面的恶化，导致细胞外淀粉样β(Aβ)蛋白和细胞内过度磷酸化tau蛋白的沉积。在此背景下，无创脑刺激(Noninvasive Brain Stimulation , NiBS)技术，如经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, tES)和经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)，可能有助于研究睡眠的神经基础，识别与睡眠相关的病理生物标记，并最终帮助患者和健康老年人恢复睡眠质量和认知能力。然而，到目前为止，睡眠期间的脑刺激应用还没有在健康老年人中得到充分研究，也没有在AD患者或其他相关痴呆症患者中进行测试。本文讨论了睡眠在正常和病理性衰老中的作用，回顾了健康老年人以及MCI/AD患者在清醒和睡眠期间NiBS应用的现有证据。讨论了未来针对老化大脑睡眠改变的潜在脑刺激研究的基本原理和细节，包括认知能力增强，整体生活质量改善以及蛋白质清除。本文发表在Ageing Research Reviews杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）思影曾做过多篇无创脑刺激相关文章解读，可结合阅读，增进理解，获得启发（直接点击即可浏览，红色部分为我个人比较推荐的文章）：
经颅磁刺激与行为
经颅电刺激对生理和病理衰老过程中情景记忆的影响
The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性
皮质成对关联刺激决策反应抑制：皮质-皮质间和皮质-皮质下网络
我们是如何感知行动的影响的？—关于中介感的任务态fMRI研究
使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗
AJP：基于环路神经调节的症状特异性治疗靶点
CURRENT BIOLOGY: θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据
BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据
皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节
TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献
人类连接体的个体化扰动揭示了与认知相关的可复现的网络动态生物标记物
重复经颅磁刺激产生抗抑郁效果的基础：全脑功能连接与与局部兴奋度变化
实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激
经颅直流电刺激对双相情感障碍患者奖赏回路的影响
运动皮层同步对先兆亨廷顿病患者运动功能节律性
Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型
对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索
创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记
MDD患者rTMS治疗与亚属扣带回（SGC）亢进的关系
精神分裂症在感觉运动控制，皮层兴奋性中缺损的注意调控
AJP:经颅磁结合脑网络研究：精神分裂症的小脑-前额叶网络连接
经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工老年人工作记忆的恢复
深部经颅磁刺激促进肥胖症患者减肥
Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退
JAMA Psychiatry：经颅直流电刺激背外侧前额叶减少特质焦虑个对威胁刺激的反应
tACS结合EEG研究:创造力的神经机制
AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症
NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激治
θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制
经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力
变老是认知缺陷和启动/维持睡眠能力下降的一个原因。最常见的与衰老相关的睡眠生物标记物包括一种模式，其特征是夜间睡眠较轻且分散、皮质振荡较慢、深睡眠阶段(N3)的时间减少。像睡眠纺锤波和K-复合波这样的睡眠特征也显示出频率和振幅的急剧下降。这种改变的睡眠模式，包括缺乏深度睡眠和昼夜节律紊乱，通常被认为是与衰老相关的标志。重要的是，睡眠中断已被确定为发展成痴呆症的最早潜在生物标记之一。阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种以多领域认知障碍为特征的进行性神经退行性疾病，认知障碍范围从短期记忆衰退到言语障碍、行为控制丧失以及空间和时间方向感知能力的丧失。细胞外淀粉样β(Aβ)蛋白和细胞内过度磷酸化tau蛋白的沉积与AD的神经发病机制和临床症状一致。Aβ和tau蛋白分别在淀粉样斑块和神经原纤维缠结中聚集，最终触发连锁反应，导致多认知域障碍。目前，AD是最常见的痴呆症形式，影响全球3.9%的老年人，占痴呆症病例的72%以上。在正式确诊之前，患者可能会出现与之相关的轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)阶段，该阶段有认知缺陷，但是还没有严重到对日常生活活动(Activities of Daily Living, ADL)造成损害。有趣的是，睡眠异常被认为是健康老年人有患MCI/AD风险的早期生物标记物。事实上，MCI/ AD患者更有可能出现昼夜活动紊乱，即使是在疾病的早期和/或临床发病之前。例如，与健康老年人相比，早期AD患者的深度睡眠阶段(即N3)的时间下降更为明显。此外，AD患者还表现出额外的睡眠变化，如快速眼动睡眠(Rapid Eye Movement, REM)减少。此外，深度睡眠缺乏，加之碎片化和延迟的昼夜节律，减慢了蛋白清除机制，有利于随之而来的Aβ水平增加，这是AD神经病理学进展的特征。最近，一些研究探索了用无创脑刺激(Noninvasive Brain Stimulation, NiBS)技术治疗健康老年人和MCI/AD患者，以恢复睡眠质量、保持或增强健康老年人生理上衰退的认知功能。已有理论认为，在老年人群NREM（慢波睡眠期）期促进慢波也可能通过增强Aβ的清除而降低AD的发病风险。此外，慢波的上调可能恢复氧化应激引起的蛋白质损伤，这在动物模型中得到了证实。有证据表明，NREM期SWS的振幅和持续时间对新获得的记忆的长期巩固都很重要，这表明增强睡眠可以减缓健康老年人认知能力的下降。在这篇综述中，我们将首先介绍健康老年人睡眠模式的一般概念，以及这些机制如何经历与衰老相关的生物变化。然后，我们讨论了睡眠调节、蛋白质沉积和AD病理之间的双向联系。接下来，我们将详细介绍最常见的NiBS技术和方案。我们将特别关注那些在健康和病理性衰老人群的睡眠中使用NiBS的研究，这些研究或量化睡眠质量，或调节脑振荡以提高认知能力。随着年龄的增长，睡眠宏观和微观结构的实质性改变是正常衰老过程的一部分。老年人的睡眠在长度和内部结构上都恶化了。整个昼夜节律振幅下降，并出现早期的相移（可以理解为即使频率和以往是相似的，但是高峰出现的时间却提前了）。事实上，与年轻人相比，中老年人在下午晚些时候和傍晚早些时候的主观嗜睡评分更高。尽管如此，年长参与者的入睡潜伏期(入睡所需的时间)几乎是年轻参与者的两倍，而且入睡后，老年人的睡眠模式紊乱且较短。总的睡眠时间(Total Sleep Time, TST)从早年的7.4小时降低到老年的5.6小时。N1在较轻阶段的时间增加大于N2，但后者在其典型的EEG特征中经历了更多的变化，包括睡眠纺锤波的减少(在12-15Hz发生的瞬时振荡在记忆巩固中起作用)以及自发和诱发的K-复合波(Kc，约0.5秒的单波，防止睡眠碎片化)减少。尤其是睡眠纺锤波(Sleep spindles, SS)的下降，是因为它们的形式和出现发生了实质性的变化。随着年龄的增长，纺锤波的密度、振幅和持续时间不断下降。总慢波活动(Slow Wave Activity, SWA;功率谱密度0.5 ~ 4.5 Hz;或delta活动)的下降是衰老的关键生物标记物，用于测试睡眠质量和稳态睡眠压力。与SS类似，对于老年人而言，SWA在前额皮质的下降幅度最大。为了加剧大脑老化和随之而来的睡眠困难，老年人患原发性睡眠障碍(如原发性失眠和睡眠呼吸障碍(sleep-disordered breathing, SDB))的风险也更高。失眠，被诊断为睡眠-觉醒周期中断或入睡困难，从而导致日间功能受损(来自诊断分类指导委员会)，其患病率在年轻人和老年人群之间存在显著差异，在65岁以上的人群中达到40%。老年人群中第二常见的睡眠障碍是SDB，它包括一系列在睡眠中发生的呼吸障碍，其严重程度各不相同，从良性打鼾到阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)。后者是特别危险的，因为上呼吸道完全或部分塌陷导致气流停止。与失眠症类似，SDB在老年人中患病率更高。与年龄相关的睡眠，以及认知能力、运动能力和生活技能，都是通过大脑许多不同层次的巨大变化而改变的，包括细胞外变化、皮层萎缩和神经元损失。一旦睡眠模式改变，就会产生一连串的后果，形成一个经常自我反馈的积极反馈循环。我们研究了发生在老化大脑中的主要变化，并将它们与老年人特定的睡眠中断联系起来。大脑老化最典型的生物标志之一是神经元损失，导致皮质体积下降。通过不同的参数测量，如大脑总体积、脑脊液(cerebrospinal fluid , CSF)、灰质和白质、皮层厚度、表面积、细胞损失和神经元萎缩等，它是可被标记和可复制的。白质的年龄相关退化不如细胞体的异常明显。在老年人(70-80岁)中，前者下降了13%，后者下降了26%。尽管白质的减少在整个大脑中广泛存在，但额叶和顶叶的灰质退化程度明显更高。白质在相当晚的时候也开始收缩。虽然灰质体积在儿童期结束时开始减少，但弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)研究显示，白质直到第40年才达到其体积的平稳期，随后体积才开始下降。昼夜节律是由脑干和下丘脑核团内的复杂网络调节的，这也在许多层面上受到年龄的影响。这种复杂的相互关系简言之就是，促进觉醒的下丘脑外侧区(ateral hypotha-lamic area, LHA)和蓝斑(locus coeruleus, LC)有助于维持稳定的觉醒期，而视前区(preoptic area, POA)调节LHA和LC的功能，发送抑制性输入来启动和维持睡眠。下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)是内源性时钟，在白天促进觉醒并允许睡眠。与年龄相关的神经元损失以不同的方式打击这些核团，扰乱了睡眠和觉醒状态的平衡。SCN的年龄相关修饰包括神经网络功能、膜特性的改变和细胞核成分的修饰。尸检显示，老年人的SCN体积和细胞数量减少。特定的神经元亚群尤其受到这种收缩的影响，包括那些表达血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)的神经元，它们接受来自视网膜的直接光输入，维持内源性节律和外部明暗循环之间的同步性。VIP能神经元的缺失会导致光对内部节律的影响降低，进而导致SCN对昼夜节律的控制降低，最终导致相移提前、夜间运动增加和觉醒次数增加。SCN的功能损伤也反映了褪黑素分泌周期的去同步。认知和睡眠之间的主要联系是由记忆巩固提供的，记忆巩固过程加强了记忆痕迹。睡眠依赖性的记忆巩固已经通过广泛的学习方案进行了研究，其结果已有综述。NREM睡眠的主要作用是促进情景表征从不稳定的海马依赖状态转变为越来越独立于海马的状态。事实上，在年轻人中，SWS和delta能量可以预测情景记忆的巩固。随着年龄的增长，NREM特征减少，这会导致海马的记忆巩固不良，因此这种特征减少可以预测随后的记忆保持能力下降，这在健康老年人以及MCI患者的研究中都得到证实。由于衰老，与记忆相关的大脑区域，如海马和前额叶皮层，会经历功能、神经化学和结构变化。因此，即使有足够的睡眠，老年人的记忆也不能有效地巩固。经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, tES)的各种应用已经被作为一种创新和有效的工具来研究、调控SWA和随后的记忆表现之间的联系。典型的年龄相关的睡眠困难和障碍使老年人的生活质量恶化，给受试者及其照料者带来巨大的痛苦。严重的睡眠中断也是加速多种疾病临床症状和预后的一个共同因素，如心血管疾病、关节炎、胃食管反流和精神疾病共病，包括抑郁和焦虑。特别地，异常的睡眠模式是患MCI (可能转化为AD)的主要危险因素。MCI是正常认知功能与痴呆的中间阶段，包括认知担忧和很小的认知损伤，而AD是一种慢性神经退行性疾病，其特征是细胞外Aβ和细胞内过度磷酸化tau蛋白的沉积。以非病理性老化为特征的剧烈睡眠改变是痴呆的一大危险因素。对社区人群的研究强调了睡眠-觉醒周期的延迟和缩短(通过活动描记法测量)与AD发病几率之间的联系。在6年的随访中，随着年龄增长而出现的一般睡眠片段化与患痴呆的风险增加1.5倍有关。在一项纵向队列研究中，日间过度嗜睡(Excessive daytime sleepiness, EDS)本身也与两倍的痴呆风险有关。与年龄匹配的对照组相比，AD患者的一般睡眠模式更加紊乱。具体来说，AD患者觉醒次数和持续时间增加，导致轻度睡眠阶段和白天小睡的时间延长。NREM睡眠在AD发病后随神经退行性疾病进展而不断减少。在痴呆前驱期早期出现的睡眠异常使Aβ和tau蛋白沉积，加速了AD的发病。睡眠改变、淀粉样β蛋白和tau蛋白积聚之间的潜在联系已经在健康老年人中得到了广泛的描述。其他研究强调了不同的主观和客观睡眠测量与各种典型的AD特征（如皮层Aβ负荷、脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)的Aβ和磷酸化tau测量）之间的相关性。Brown和同事(2016)使用正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)对184名健康老年人进行了研究，使用三种不同的淀粉样蛋白结合配体，并测量了匹兹堡睡眠质量指数得出的主观睡眠因素。较长的睡眠潜伏期与较高的新皮质Aβ水平高度相关，但睡眠时间、睡眠效率和白天嗜睡则不相关。角回、内侧眶额叶皮层、扣带回和楔前叶中的Aβ浓度也被证明与健康老年人自我报告的睡眠质量差和白天嗜睡高度相关。在调节健康中年参与者NREM睡眠的研究中，已经证实SWA抑制会在随后的早晨增加CSF Aβ水平。CSF中tau蛋白和Aβ蛋白可以预测AD患者SWA时间减少的程度，以及睡眠效率和REM时间的减少。动物研究也支持睡眠和AD之间的双向联系，在啮齿类动物AD模型中显示睡眠片段化增加和NREM期缩短。据报道，实验性增加皮质Aβ神经元会导致NREM睡眠的片段化。睡眠不足和模式中断都会导致Aβ积聚，积聚本身会损害SWS，导致损伤事件的恶性循环。在过去的几年里，新的AD研究正在将研究焦点转移到REM睡眠上。事实上，与健康的老年患者相比，MCI/AD患者在这一阶段的总时间、质量和EEG特征上都表现出REM异常。REM时间的减少也与Aβ水平呈正相关，这可能是由脑干和基底前脑内胆碱能投射神经元的退化介导的。人脑由一组功能网络组成，这些功能网络的同步活动跨越空间上不同的互连区域(基于fMRI的功能连通性(functional connectivity, FC)来测量)。这些所谓的静息态网络(resting-state networks, RSNs)包括负责感觉处理和高阶认知的区域，主要网络是默认模式(DMN)、执行控制、感觉运动、注意力、突显和视觉网络。DMN在人脑的自发活动中起着关键作用，因此尤为重要。属于DMN的解剖区域包括顶下小叶、楔前叶、后扣带皮层、内侧额叶皮质、外侧内侧颞皮质和海马。DMN在记忆巩固、心理意象、内部对话和长期记忆维持等方面发挥作用。此外，其振荡活动与其他静息态网络呈负相关，并被认为是健康认知功能和健康衰老的标志。至于网络改变和睡眠之间的关系，研究已经揭示了在SWS阶段DMN区域间的FC如何增加，而在REM阶段则如何减少。这种模式也类似于海马的活动，海马活动与长期记忆的巩固和保持密切相关。SWS期DMN的活动变化与REM期DMN的活动变化呈负相关。另一方面，额顶叶网络(frontoparietal network, FPN，由参与注意力认知任务的区域组成)显示了相反的调制模式。有趣的是，在SWS期间，额顶叶区域的局部神经活动减少。睡眠中断通常与DMN和注意力网络的FC改变有关。夜间睡眠不足与第二天早上DMN以及其他RSNs中的FC损伤有关。有趣的是，在健康对照组中受控睡眠剥夺后使用静息态fMRI，研究表明，不仅DMN内部存在异常功能活动，而且在DMN和与其呈负相关的区域之间也存在异常功能活动。有趣的是，患有慢性睡眠障碍(如失眠)的患者在清醒状态下表现出更大的连通性改变。Santarnecchi和同事(2018)报道了慢性失眠症患者表现出DMN和补充运动区之间连接较弱。此外，作者发现失眠症发病年龄越早与DMN中的FC呈正相关，这表明尽早解决失眠症对大脑连接影响的重要性，这对于防止长期DMN连接重塑具有重要意义。此外，进一步的分析显示枕叶和两个与海马重叠的双侧颞叶团块之间的连接降低，这与颞叶结构在记忆巩固过程中的已知作用一致。这些研究表明，睡眠对清醒状态下维持DMN活动的潜在重要性。当考虑到衰老过程中记忆缺陷、皮层网络改变和睡眠中断之间的紧密关系时，这一点尤为重要。总体而言，所有研究中最一致的发现是，与年轻人相比，老年人DMN各区域间的FC较低。在其他大脑网络中也观察到了与年龄相关的功能连接差异，如背侧注意网络(DAN)、突显网络和感觉运动网络。然而，到目前为止，这些差异都DMN中报道的差异那样强烈和可复制。新的研究除了关注网络内部FC外，还关注网络之间FC的年龄相关差异。例如，Spreng和同事(2016)研究了DMN和DAN内部以及两者之间与年龄相关的FC差异。他们发现，与年轻对照组相比，老年人网络内功能连通性较低，网络间功能连通性较高。研究还发现，在选择性注意的背景下，年龄相关的FC变化。腹侧注意网络(Ventral Attention Network, VAN)是选择性注意的基础。Deslauriers和同事(2017)报告称，与年轻人相比，老年人的VAN后部区域的连通性更强，但前部区域(右侧前脑岛、右内侧额上回和右侧额中回)的连通性较弱。数据表明，在老年人中，后部区域增加了其参与，这是前部区域连接减少的代偿结果，表明网络FC的重组是与年龄相关的注意缺陷的潜在生物标志物。在AD病理学中，观察到DMN后腹侧和前背侧进行性退化与PET检测到的淀粉样病变和海马萎缩密切相关，也与认知改变密切相关。此外，ApoE ε4等位基因（AD最有力的危险因素）的携带者也表现出与临床前AD相似的DMN损伤，即使在大脑中没有Aβ沉积。随着病理学进展，DMN后部区域连接的丧失反而伴随着它们与腹侧区域相互作用的增加，反映了一种恶性的超连接性，这种超连接性在DMN边界爆发，并开始涉及其他脑网络。例如，突显网络(Salience Network, SN)的关键区域，如扣带皮层和腹侧纹状体，以及执行控制网络的区域，在AD中均显示出连通性增强。其他研究指出，伴随AD临床进展（不同形式的痴呆症有不同的分解特征）的还有背侧注意网络(Dorsal Attention, DAN)和感觉运动网络(Sensorimotor network, SN)连通性的逐渐减少。总的来说，网络动态的变化而不是区域活动的变化似乎构成了更好的疾病标记，并可能捕捉到表征疾病阶段转换的微妙变化。针对睡眠动力学的干预措施可能对健康和患病个体的整体认知和日间表现产生有益影响。睡眠紊乱似乎是MCI/AD最早可观察到的症状之一。目前的观点是，睡眠中断通过促进Aβ和tau蛋白的沉积加速了AD的发病过程。沿着这条思路，有人建议对年轻老年人和MCI患者的睡眠功能障碍进行早期治疗，可以预防或减缓痴呆症的发展。对睡眠异常的传统干预包括认知行为疗法、药物治疗以及与褪黑素结合的强光疗法。此外，听觉刺激似乎也能够增强SWA和提高记忆。最近的研究探索了用无创脑刺激技术来治疗健康老年人和MCI/AD患者的可能性，以恢复睡眠质量，保存或增强生理上下降的认知功能。NiBS技术包括经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, tES)。这两种方法都被应用于精神病学和神经病学的潜在治疗干预。下文简要介绍了目前用于映射和调节大脑功能的主要TMS和tES技术（图1）。
图1 无创脑刺激技术
8.1 经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)TMS基于法拉第电磁感应定律：电流脉冲流经线圈(形成磁线圈)，产生垂直于线圈平面的快速变化磁场，感应出平行于导体内表面的电场。TMS能够改变皮质内兴奋性，并通过特定连接激活遥远的皮层、皮层下和脊髓结构。TMS可以改变物理和生物参数，如磁脉冲波形，线圈形状，方向，强度，频率和刺激模式，从而产生不同强度和形式的电场。TMS已通过多种刺激方案得到应用，包括单脉冲(单脉冲TMS)、由可变间隔分隔的成对刺激(成对脉冲TMS)或不同频率的重复刺激(repetitive TMS或rTMS)。TMS和EEG的联合使用能够更深入地研究局部反应和神经连接机制。事实上，TMS可用于干扰神经网络，而EEG可用于测量大脑对干扰作出的动力学响应 (图2)。TMS脉冲刺激到一个特定区域确实可以引起次级相互连接的皮层区域的激活。因此，TMS-EEG在研究具有高时间分辨率的遥远大脑区域之间的因果连接方面尤其引人关注，为效应连接机制提供了见解。当一个单一的TMS脉冲作用于特定的皮质区域时，所产生的活动传输可以通过对TMS诱发电位(TMS-evoked potentials, TEPs)的时空分析来检测。此外，时频分析允许测量TMS诱发的皮层振荡，突出不同的皮层区域如何在特定频率下对扰动作出反应(例如枕叶皮层的α，运动皮层的β)，反映它们的主导的(所谓的“自然的”)自发区域振荡活动。
图2 通过TMS-EEG和tES-EEG记录的基于干扰的睡眠生物标志物
8.2 经颅电刺激(Transcranial Electrical Stimulation, tES)tES通过头皮传输微弱电流(1-2 mA)来调节皮层神经元的放电特性和正在进行的节律性大脑活动。通过改变剂量参数，如电极的形状、位置、数量、电流波形、频率、刺激持续时间、疗程的次数和时间，可以实施各种tES方案。不同的技术包括经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)、经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)，经颅随机噪声刺激(transcranial random noise stimulation, tRNS)。这篇综述的目的是探索这些技术在睡眠与老化研究中的应用，下面我们只讨论tDCS和tACS。tDCS调节自发的神经元活动，不引起直接的神经元放电。tDCS通过在皮层施加低振幅(0.5-2 mA)电场来调节大脑兴奋性(0.2-2 V/m)。在早期的研究中，tDCS与TMS相结合来研究初级运动皮层(M1)皮层兴奋性的改变。tDCS可引起目标神经群体的极性特异性改变，使静息膜电位的阳极去极化和阴极超极化。这些改变已被证明比刺激时间更持久，而且它们在离线时甚至比刺激时更强健。此外，已有证据表明，作用于中枢神经系统的药物干预可以改变这种效应。tDCS产生恒定的、无振荡的电流，而tACS产生交变电场方向的电流。tACS可用于研究和调节神经元的振荡动力学。当使用传统的EEG频率(0.1 - 80hz)时，tACS能够与正在进行的皮层节律相互作用，使内源性振荡与外部刺激同步。因此，tACS的有效性可以通过诱发的EEG谱功率变化以及对受刺激区域和网络的相位相干感应来确定。迄今为止，仅成功证明了记录刺激前后EEG(以避免EEG信号的tACS伪影)的“交错”EEG-tACS范式。tES设备便携性好，安全性好(刺激通常耐受良好，价格相对便宜，易于获得)，因此在临床和研究领域的应用特别有吸引力。在过去的十年中，它得到了广泛的应用，并在临床心理学和认知加工领域做出了重大贡献。最后，个性化、混合生物物理和生理的脑网络模型将在面向网络的经颅刺激的发展中发挥关键作用。目前的研究正在探索模型驱动的tES优化的潜力，从而靶向刺激单个节点或整个大脑网络。如果您对脑影像数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
第八届脑电信号数据处理提高班（重庆，1.30-2.4）
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第三十六届脑影像基础班（南京，2021.1.6-11）
第十九届磁共振脑网络班（南京，1.18-23)
历史上，利用外部电流诱发睡眠状态的应用开始于1900年初。Robinovitch(1914)最先引入电睡眠疗法的概念。通常情况下，电睡眠使用长达120分钟的脉冲直流电，电极放置在眼睛和乳突上。尽管大多数研究缺乏严格的方法(例如，没有假刺激条件对照或没有电生理测量)，但是这项技术确实诱导了睡眠的改善，包括诱导嗜睡、抑制焦虑、疲劳和抑郁症状。在过去的十年中，已经进行了几项TMS研究，以探究健康和临床人群睡眠结构的生理学和病理生理学。越来越多的研究利用TMS范式(sTMS, ppTMS, rTMS以及TMS-EEG)的组合来(1)深入了解睡眠障碍的机制，揭示异常皮层兴奋性的模式；(2)评估特定药物干预措施的效果；(3)用(如rTMS)治疗患者，试图恢复生理兴奋性水平。我们在下面讨论TMS与EEG结合，探究睡眠时皮层振荡及其变化的研究。在Tononi(2004)提出的意识信息整合理论(information integration theory of consciousness, IITC)的理论框架下，研究了睡眠稳态、突触可塑性、意识和慢波之间的因果关系。在这种情况下，意识是大脑整合信息的能力，神经元集合之间的有效沟通对意识体验至关重要。目前的概念是，神经元信息的有效传递严格依赖于有效的大脑连接，即一组神经元有机会因果调节网络中其他神经元的行为。在这种情况下，采用TMS-EEG方法来理解意识(如睡眠)衰退的机制是否与效应性连接的中断有关。在一系列的实验中，当参与者在躺椅上闭眼并从清醒状态进入NREM睡眠时，使用TMS-EEG技术。由于睡眠剥夺使大脑对致痫性活动敏感，因此它被认为是癫痫患者癫痫发作的主要危险因素。不同的研究使用TMS来研究睡眠剥夺与其改变皮质和皮质脊髓兴奋性的能力之间的联系。虽然仍然缺乏对皮层SWA的统一理论解释，但一些研究已经为SWA的潜在机制和功能作用及其与更快振荡的联系提供了可能的解释。由于上行激活神经元集群的放电率降低(下行状态)，导致皮质和丘脑皮层神经元出现短暂的超极化，引起SW。实验证据支持了SWA内稳态调节和学习机制之间的紧密联系。根据突触内稳态假说，清醒时突触边界的改变(例如，由于学习)影响SWA的形成和传播。SWA同步性的上调与睡眠期间新记忆的巩固在功能上相关。SWA和纺锤波（spindles, SS）之间的功能相互作用是支持这一过程的主要因素之一。当上行激活神经元集群的放电率降低产生下行状态时，SS被抑制。事实上，在NREM期间，SWA和SS是相位耦合的，纺锤波和SWA之间的时空耦合被认为触发了记忆痕迹的重放和增强。鉴于此，tES被用于增强NREM期间的SWA，研究SWA与记忆巩固之间的关系。由于主观睡眠质量与SWA持续时间呈正相关，因此使用tACS或otDCS来提高SWA和SWS时间可能也值得关注。有趣的是，已经有人尝试使用tES来促进清醒参与者的嗜睡。NiBS可以在健康老年人的清醒状态下成功应用，并产生各种积极效果，如提高工作表现和生活质量。TMS和tES被证明是治疗老年人认知功能的极佳工具，可以促进塑性效应，从而引发有益的代偿活动。至于MCI/AD患者，到目前为止，美国联邦药物管理局(Federal Drug Administration, FDA)已经批准了5种药物，主要用于症状管理。建议改变生活方式，包括改变饮食，锻炼和社会环境，也可以结合计算机认知训练。由于这些现有的治疗方法对潜在的神经病理学没有直接影响，NiBS方法可能是减缓MCI/AD转化和进展的潜在关键工具。因此，我们将优先讨论TMS和tES在MCI/AD患者中的可能应用，重点强调结果和实验范式。我们在其他地方查阅了NiBS在健康老年人中的应用，其目的是保护或增强生理上衰退的认知功能。TMS可以增强各种认知功能，如言语记忆、情景记忆、工作记忆和执行功能。一些临床试验测试了不同的rTMS方案，以改善AD患者的认知，结果令人鼓舞。最近的荟萃分析工作表明，对背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)进行高频rTMS后，精神和/或神经系统疾病患者和健康对照的认知能力有所提高，表明该刺激位点是一个黄金标准。刺激类型和疾病阶段均会特异性影响结果，无论是低频刺激，还是选择重度AD患者作为刺激组，均未发现效果。Eliasova和同事(2014)使用稍微不同的刺激部位，在早期AD患者头顶和右侧额下回(inferior frontal gyrus, IFG)上应用10Hz rTMS。当IFG为刺激位点时，试验A和B有显著改善。在一项短期试验中，12名AD患者在双侧DLPFC上接受了4次10Hz的rTMS治疗（持续2周）。总体而言，TMS后进行的波士顿失语症测试的语言和非语言敏捷性测试中获得了更高的分数，并伴有治疗4周后在执行各种认知任务时神经影像学增强的证据。最后，一些研究探讨了rTMS和认知训练结合的功效。Bentwich及其同事(2011)对8名AD患者进行了为期6周的日常认知康复和rTMS治疗，随后在3个月的时间内每周进行2次治疗。在6个不同的脑区（包括Broca 's区，Wernicke 's区，双侧DLPFC，以及左右顶叶体感觉关联皮层）进行高频rTMS刺激。研究人员发现基于ADAS-Cog(基线:22.5，6周:18.3，18周:18.5)的认知领域测试改善，以及基于临床整体改变印象(CGIC；6周:1.0，18周:1.6)的症状改善。MMSE、AD日常生活活动评估量表、汉密尔顿抑郁量表也有改善趋势，但未达到统计学意义。较短的干预措施(6周)也有令人鼓舞的结果，并且其后续效应持续3个月。与TMS的研究结果相一致的是，不同的研究小组都证明了tDCS在增强健康受试者认知功能方面的功效。此外，一些小型试验也提供了对AD患者有效的可信证据。Ferrucci和同事(2008) 测试了tDCS（单次）前后的单词识别任务和视觉注意力任务表现。他们对10名疑似AD患者的双侧颞顶叶区域进行1.5 mA，持续15分钟的刺激。与假刺激组相比，阳极刺激提高了单词识别的准确性，而阴极刺激则降低了表现。视觉注意力任务没有受到影响。Boggio和同事(2009)测试了tDCS对AD患者识别记忆、工作记忆和选择性注意的影响。他们证明，在左侧DLPFC和颞叶皮质进行单次阳极tDCS治疗，能够暂时性地改善AD患者的视觉识别记忆。与以往的研究一样，结果是针对特定任务的。同一研究组也研究了tDCS对AD的长期影响，每5天进行一次2 mA tDCS刺激，每次30分钟，两个头皮阳极放置在颞叶，参考电极在右三角肌。患者在视觉识别记忆任务上的表现有所改善，并在1个月的随访中保持。然而，视觉注意力和一般认知表现并没有从刺激中受益。在一项比较阳极刺激、阴极刺激或假刺激效果的类似研究中，每10天进行一次2 mA tDCS刺激，每天25分钟，可以显著提高两种真刺激条件下的MMSE评分。与联合TMS和认知治疗的研究类似，Cotelli和同事(2014)研究了联合tDCS和个体化计算机化记忆训练的效果。将36例AD患者随机分为3组：1组给予个体化计算机化记忆训练和左侧DLPFC、2mA、连续5天每天25分钟，持续2周的阳极tDCS治疗；第二组采用运动训练和相同参数的阳极tDCS；最后，第三组接受安慰剂tDCS。只有接受认知和电刺激相结合的组在面孔-名字联想任务中表现出显著的改善。NiBS的应用不仅可以用于病理生物标志物的检测，而且还可以作为一种潜在的工具来恢复睡眠质量，从而保护老年人和AD患者认知功能的下降。既然振荡活动描述了人类和动物大脑活动的特征，那么tACS可能非常适用于寻找基于认知/运动/情感功能和持续脑电波间联系的可能的最佳疗法。结合睡眠和tES刺激的研究主要关注N3状态下SWA的调节，测试使用这些技术促进睡眠的可能性。下面，我们将对健康年轻人和老年人在睡眠中使用tES的相关文献进行综述。据我们所知，只有一项临床试验在MCI/AD患者的睡眠中应用了tES。Ladenbauer和同事(2017)采用交叉设计，招募了16名MCI患者，研究神经退行性疾病中的SWA、睡眠纺锤波和记忆巩固。参与者(年龄在50-81岁之间，无睡眠障碍史)在90分钟睡眠前后接受了言语记忆、视空间陈述性记忆和程序记忆测试。额叶位置F3-F4采用慢波otDCS，阳极电流是0.75 Hz (0 ~ 262μ A之间)正弦振荡，最大电流密度为0.5 mA/cm2。N2期4分钟后开始刺激。在每个无刺激间隔期间，进行在线睡眠评分，只有在检测到另一个N2期时才允许下一个刺激模块开始。同时还测量了SWA和快速纺锤波功率之间的同步和锁定，并且用于计算相位值，以估计同步指数。结果显示，与假刺激相比，otDCS期间SWA和纺锤波功率增加，同步性更强。此外，据报道，视觉陈述性记忆表现有显著改善。这项研究表明，个体化方案可能是最有效的睡眠调节方案。尽管这些结果令人鼓舞，但还需要更多的临床试验。据我们所知，目前还没有临床试验测试睡眠期间tES对MCI/AD蛋白清除的影响。图3和图4展示了tES在健康和病理性老化人群夜间睡眠和清醒状态中的过去和未来可能的应用，描绘了机会的复杂性和多样性。
图3 在健康和病理性衰老大脑睡眠时应用tES的时间框架
12.1 睡眠期间进行tES刺激的时间框架（图3）tACS应用似乎是首选，因为它对健康老年人和AD患者的脑振荡都有影响(图3A)。在不同年龄段的个体中，无论是年轻人还是老年人，之前的研究已经显示了在睡眠中使用tES对程序性记忆和陈述性记忆的巩固有积极结果。睡眠干预可能提供最佳的时间框架来诱发SWA和调节睡眠纺锤波，这可能对健康老年人和患者的记忆巩固增强有良好的效果。虽然其中一些方法已经进行了测试，但仍有许多其他方法有待探索。事实上，睡眠是用于识别中老年人群患痴呆症风险最早和最稳定的生物标记之一。鉴于淀粉样蛋白清除和睡眠时一些EEG特征之间的密切关系，操纵SW睡眠可能延缓MCI患者和处于危险中的健康个体的阿尔茨海默病病理进展。更进一步，新的tES方法可以更好模拟在睡眠期间实现的生理过程。例如，交叉频率耦合(cross-frequency coupling, CFC)意味着结合多个频率的刺激(图3B;例如:1Hz和6Hz)。CFC提供了一种跨连接区域和皮层网络的局部和全局过程之间的同步机制。迄今为止，在清醒状态下，CFC最突出的例子是在记忆编码/提取过程中的theta和gamma振荡活动，但它也可能在REM期间的记忆巩固中发挥作用。在啮齿动物和猴子中发现了REM期显著的theta和gamma耦合。Gamma在theta的支持下似乎可以促进突触可塑性。这可能是特定于REM阶段的，在REM阶段，theta和gamma之间的同步性增强，这表明REM阶段支持离线记忆加工，而该活动的阶段性爆发可能促进记忆巩固。在REM期间刺激CFC的theta和gamma活动可以帮助巩固记忆痕迹和SWS刺激。未来可以对此进行研究。睡眠中的NiBS通常需要实验者在典型的N2或N3 EEG活动持续3-4分钟后开始刺激。最近，一种新的实验范式实现了闭环算法，该算法能够在受试者处于N3时自动启动刺激。这种增强慢波睡眠的算法首先检测到SW振荡的存在，并计算SW的平均功率谱(图3C)。然后将tACS产生的正弦波的频率设置为个性化的SW频率平均值，以使刺激频率和相位与自然进行的SW活动相匹配。睡眠相关的tES研究中最大的挑战之一是电极和产生的皮层电场。虽然大多数研究都是在额叶和前额叶附近(F3-F4，很少使用F7-F8)进行刺激，但新的设备能够对神经网络进行多位点刺激，使相互连接的皮层区域以及整个网络参与进来(图4A)。如前所述，DMN可能代表了大脑皮层网络，其FC在睡眠剥夺和年龄相关的大脑变化中发生主要改变。因此，对DMN的刺激可以增强内部连接强度，并作为一种早期干预手段来抵消静息态下大脑连接模式的异常。为此，使用几个相对较小的电极进行多焦点刺激，以实现对特定皮质靶点的更多焦点刺激。这实现了一种空间特定的方案，它可以同时刺激属于同一(例如DMN)或不同网络的不同区域。研究还发现，前VAN区域的连接性在衰老过程中发生了改变，这使得前VAN区域成为提高老年人选择性注意力的潜在靶点。
图4 整夜调节网络和蛋白质变化
为了靶向刺激特定的个体网络，参与者可能会进行fMRI扫描，以识别网络中最强和最弱的区域，从而使刺激更加集中和个性化。现在，通过使用个性化的大脑模型，感应电流和电场的精确建模成为可能。正在进行的试验(NCT03290326)测试使用个体化多焦点电极刺激淀粉样蛋白水平最大的靶区的可行性。一般来说，这允许基于个体神经成像数据（如淀粉样-β PET(如Florbetapir或PiB)、CT和T1加权 MRI数据）优化电极排布(图4B)。本文介绍了健康人老化过程中的睡眠改变，并讨论了这种睡眠改变可能是年龄相关的大脑变化所导致的。进一步探讨了健康人老化过程中睡眠改变和认知的关系，重点探讨了阿尔茨海默病（典型认知疾病）患者的睡眠障碍，并分析这种睡眠障碍和认知能力损伤、蛋白质沉积之间的关系。基于以上基本理论，文章对无创脑刺激技术在健康人和阿尔茨海默病患者睡眠中的应用进行概述。提出未来进一步对睡眠、认知及相关疾病的机制进行研究，并优化靶点，研发闭环模型方案。本文的价值在于系统分析了睡眠为检测个体痴呆风险的相关生物标志物提供的机会，进一步为改善老年人，尤其是对患痴呆的老人的认知功能和总体生活质量的治疗提供了新的思路。虽然NiBS在健康老年人和痴呆患者睡眠中的应用的早期结果是有希望的，但需要进一步的研究来提高我们对机制、靶点定义和闭环方案模型驱动优化的理解，从而有效地调节皮层活动。
