追溯胰岛素百年，展望糖尿病管理新未来——百年探索，从不止步
*仅供医学专业人士阅读参考
自1921年胰岛素问世以来，探索的旅程从未止步，追溯百年，胰岛素的探索历程经历了哪些波折？展望未来，哪些药物、策略有助于我们进一步优化血糖控制？9月11日，2021基础餐时峰会成功举办，在北京大学附属第一医院高妍教授、上海市第一人民医院彭永德教授的主持下，多位专家共聚线上，回首百年，展望未来，胰岛素的问世和更新如何助力优化血糖控制？让我们把时光倒拨回100年前。
首先，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授回顾了百年前胰岛素的传奇发现并带我们分析了胰岛素的发展方向。
自1921年被发现、1922年胰岛素首次应用于临床，科学家并未停止探索的脚步，随着对胰岛素分子结构的深入认识及基因重组技术发展，大规模人工合成胰岛素成为可能。为了更接近生理性胰岛素分泌，胰岛素制剂不断迭代优化、剂型不断改进，对胰岛素分子的肽链进行修饰，替换或改变特定位置的氨基酸，可以改变胰岛素的生物学特征和功能，从而研发出更适合人体生理需要的胰岛素类似物。目前认为，更接近生理的胰岛素应具备以下特征：
速效胰岛素类似物需起效迅速，快速达峰，有效控制餐后血糖。
长效胰岛素类似物作用应平坦、稳定、无峰，有效控制空腹血糖。
因此多年来，人们通过改变胰岛素氨基酸序列，加速其分解和起效，以门冬胰岛素为代表的速效制剂先后问世。同时，通过改变等电位、浓缩制剂、脂肪酸酰化技术延长胰岛素作用时间，如今也有了作用时间长达42小时的德谷胰岛素应用于临床。近年，还有兼具速效及长效作用的双胰岛素类似物——德谷门冬双胰岛素问世，由于其各组分能保持独立的药代动力学/药效学（PK/PD），可以更好地模拟生理胰岛素分泌，无论起始[1]或转换治疗[2]，都能有效兼顾空腹和餐后血糖控制，提供更优血糖管理。
接下来，为了能够更加合理地使用胰岛素，中国人民解放军总医院陆菊明教授分析了中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布的最新版《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（以下简称《CDS指南》）[3]中胰岛素治疗的相关更新内容。
《CDS指南》新增了可选择的胰岛素制剂种类如作用时间长达42小时的德谷胰岛素，并完善胰岛素制剂特点及适用人群描述，例如将地特胰岛素推荐作为妊娠期高血糖患者的基础胰岛素类似物，并将双胰岛素类似物及基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的复方制剂首次写入指南。
强化治疗方面，提出对于糖化血红蛋白（HbA1c）≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L，或伴明显高血糖症状的新诊断患者，单药或二联治疗时存在显著的高血糖症状乃至酮症，在胰岛素起始治疗的基础上经过充分的剂量调整血糖水平仍未达标的患者，均推荐了胰岛素强化治疗策略。
在控糖指标方面，除了HbA1c外，葡萄糖目标范围内时间（TIR）被纳入血糖控制目标，并强调应高度个体化。为何TIR受到《CDS指南》推荐？
中山大学附属第三医院曾龙驿教授接着分析了TIR、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）助力优化血糖管理的证据，指出TIR与糖尿病微血管[4，5]、大血管并发症[6，7]及死亡风险[8]密切相关，TBR则与糖尿病相关不良预后如认知功能受损、低血糖反应受损、心律失常等密切相关[9-11]。因此TIR、TAR、TBR应被纳入血糖控制目标，用于评估血糖管理，大多数糖尿病患者TIR应＞70%、TBR应<4%[12]。生活方式干预、患者教育、持续葡萄糖监测及应用新型基础胰岛素类似物均可改善TIR、TAR及TBR，例如研究[13]提示，德谷胰岛素有效控糖达到目标范围，TIR和TBR较甘精胰岛素U100更优（图1）。
图1 德谷胰岛素TIR显著优于甘精胰岛素（*有统计学差异）
回顾胰岛素的更新历程，迭代的产品让血糖精细化管理成为可能，新制剂、新指南及TIR等新指标的引入，也让我们能够优化糖尿病患者的血糖管理，有效控糖的同时降低不良反应事件风险。
上海市第十人民医院邹大进教授分析2021年美国糖尿病协会（ADA）年会最新进展时指出，从强化降糖到以患者为中心稳态控糖，糖尿病治疗理念不断演变。糖尿病患者的健康素养、授权、自我管理是改善血糖并提高生活质量的重要途径。从评估患者的主要特征、考虑影响治疗选择的特定因素，到医患共同制定管理计划、同意计划、执行计划、持续监测和支持，再回顾管理计划，再次达成一致，“以患者为中心”的管理模式已成为糖尿病患者管理的新模式。
另外，随着血糖监测手段及指标不断更新，血糖管理也进入了精细化“稳态”时代，除HbA1c外，动态血糖监测（CGM）、自我血糖监测（SMBG）、TIR等与血糖稳态相关的技术与指标逐渐受到重视，可帮助医生与患者更好地了解血糖管理情况。此次ADA年会上就有数项研究[14，15]发表，提示创新药物德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可较甘精胰岛素U100显著提高2型糖尿病患者的TIR，降低了严重夜间低血糖风险，这也将成为未来值得期待的新型降糖药物。
随后江苏省人民医院杨涛教授从病例出发，分析了1型糖尿病鉴别诊断的临床误区，并指出，1型糖尿病本身就是一种异质性疾病，在不同病程阶段，患者临床表现及检查结果差异很大，如果仅进行1型或2型糖尿病的临床诊断，无法进行精准治疗，应从临床症状、胰岛功能、病因诊断、免疫和基因诊断等多维度进行评估诊断。
例如由于50%的单基因糖尿病患者没有家族史，进行基因检测并不能完全精准地诊断疾病。此时可以考虑进行胰岛功能评估，这是一种不复杂、但对于糖尿病诊断很具价值的方法。如果在随访中观察到患者胰岛β细胞功能的减退和丧失，从临床糖尿病发展为脆性糖尿病，就可以考虑1型糖尿病的诊断。总之，应从临床表现（疾病随访和转归）、免疫学指标、胰岛功能评价及随访、基因评价等多维度进行1型糖尿病的鉴别诊断。
从两位专家分享的新进展可以看出，“以患者为中心”的血糖管理新理念日益受到重视，良好、稳态的血糖控制、灵活方便的治疗方案、糖尿病教育让患者更易获得“血糖幸福”，而胰岛素制剂的迭代更新、糖尿病相关评估技术的更新及多维度监测、评估、管理的目的正是在于此。
回首百年，科学家们的不断探索让降糖领域不断推陈出新，不同胰岛素制剂的问世让我们有了更多武器应对高血糖，基础胰岛素类似物如德谷胰岛素的问世，能让我们更易达到平稳控糖、降低低血糖风险的目的。展望未来，期待随着胰岛素制剂的不断更新、各项新检测技术和现有迭代药物的合理应用，能够满足患者更多治疗需求，让糖尿病患者的生活更美好。
参考文献：
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[9]Diabetes Care. 2009; 32(6):1001-6.
[10]Diabetes. 1991; 40(2):223-6.
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[12]Diabetes Care. 2019; 42(8):1593-1603.
[13]Diabetes Obes Metab. 2021; 10.1111/dom.14504
[14]ATHENA PHILIS-TSIMIKAS et al. Diabetes 2021; 70(Supplement 1): 606-P.
[15]JULIE M et al. Diabetes 2021; 70(Supplement 1): 131-OR.