生物可吸收螺钉在下胫腓联合损伤中的应用进展
作者：康展荣、黄秋英、黄建明、禹宝庆
来源：中华创伤骨科杂志, 2018,20(7)
下胫腓联合损伤是一种常见的踝部损伤，常伴发于踝关节骨折，也可单独发生。据估计，约1%~18%的踝关节扭伤[1]、10%的踝部骨折以及20%需要内固定的踝部骨折患者伴有下胫腓联合损伤[2,3,4]。下胫腓联合是一种微动关节，可以传递和调节腓骨的负重，其完整性是维持踝关节的力学稳定性和正常功能的基础，一旦发生损伤，踝关节的负重传递和调节机制将遭到破坏，引起疼痛、关节不稳，严重者可导致创伤性骨关节炎。对于稳定的单纯性下胫腓联合损伤，可采用石膏或支具固定、制动等保守治疗方法，而Weber B、C型等不稳定骨折，大多需要行下胫腓联合内固定。传统的金属螺钉固定后大多需要再次手术将螺钉取出，增加了患者二次手术创伤和经济成本。
20世纪80年代生物可吸收螺钉骨折内固定引入临床，近年来已应用于大量的骨折患者，并获得了相对满意的治疗效果。由于机械性能要略逊于传统的金属螺钉，因而可吸收螺钉主要用于应力较小部位的骨折内固定；对于金属螺钉内固定后需要二次手术取出的骨折，可吸收螺钉也是很好的选择[5]，而下胫腓联合所受应力较小，其损伤行内固定后大多需要将金属螺钉取出，以免影响关节活动，因此，下胫腓联合损伤是应用可吸收螺钉的良好适应证。本文就下胫腓联合损伤治疗中生物可吸收螺钉的优势、可吸收材料、螺钉的选择和固定、治疗效果以及不良反应等问题作一综述。
下胫腓联合损伤行金属螺钉固定的患者恢复负重后，由于应力作用，有螺钉断裂的风险，而且螺钉还会影响下胫腓联合的正常活动，因此，多数外科医生主张二次手术取出螺钉，但二次手术增加了患者的经济成本、手术相关并发症及关节不稳定复发的风险[5,6,7]。
与金属螺钉相比，可吸收螺钉有以下优势[8,9,10,11]：①可吸收螺钉不需要二次手术取出，避免二次手术带来的相关并发症，减轻了患者的经济和心理负担，这是其最主要的优势。生物可吸收材料在体内可逐渐降解形成单体，如乳酸、乙二醇，然后被巨噬细胞和多形核白细胞吞噬，最终进入Kreb循环，以二氧化碳和水的形式被释放和吸收；②随着可吸收材料的逐渐降解、吸收以及韧带的愈合，应力逐渐转移至骨组织，避免了金属螺钉引起的应力遮挡效应，防止骨强度降低，有利于骨的重塑与愈合；③可吸收螺钉强度比金属螺钉弱，但强于皮质骨，机械强度可在体内维持3~12个月，足以保证下胫腓联合在有效固定情况下获得顺利愈合；④可吸收螺钉置入体内后，在体液和体温的作用下，可纵向收缩，使固定更牢固，即使螺钉断裂也无须手术取出；⑤不需要长时间制动，可早期下地负重且活动不受限制；⑥不会对术后X线、CT的影像学检查结果造成干扰，有利于观察术后骨折的对位、对线以及愈合情况，MRI检查不受限制；⑦可吸收螺钉最终完全降解、吸收，不会限制周围骨组织的生长，更不会导致金属物质在体内组织的沉积，可避免金属螺钉对周围软组织持续的刺激[12]；⑧下胫腓联合固定会导致胫腓关节生理运动的丧失及正常生物力学的改变，关节运动受限使螺钉承受的应力增加[13]；⑨此外，由于应力遮挡作用，金属螺钉可产生疲劳，应力增加、疲劳累积可导致螺钉断裂，导致固定失败。多聚左旋乳酸（poly-L-lactic Acid，PLLA）等可吸收材料具有与人体松质骨相近的强度，可以降低应力遮挡，并有效促进骨折愈合[14]。综上，生物可吸收螺钉有着较高的'性价比'，是下胫腓联合损伤患者的理想选择，随着进一步的研究和临床实践，可吸收螺钉有望代替金属螺钉。
无毒性和致突变作用是能够用于制作可吸收螺钉材料的首要前提。现已用于临床研究的生物可吸收材料主要有多聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）和多聚乳酸（polylactic Acid，PLA）。
一、多聚乙醇酸
PGA是最早用于制作可吸收螺钉的材料。20世纪80年代研究人员将PGA螺钉应用于骨折的治疗，随后1997年首次有文献[15]报道将PGA可吸收螺钉用于下胫腓联合损伤内固定。PGA亲水性强、降解速度快，在植入体内大约4周后开始迅速降解[8]，3~4个月左右完全吸收，其降解后产生的酸性产物——羟基乙酸[16]，可降低周围组织的pH值，引起骨溶解、异物反应、无菌性骨囊肿等不良事件，且发生率较高。文献报道PGA引起的炎症和异物反应一般发生在术后10~12周，组织不良反应发生率为2.0%~46.7%[17]。PGA螺钉机械强度的下降速度也较快，在置入体内14 d后可降低50%，28 d后最高可降低90%[16]。综合前述多种原因，PGA螺钉在临床中现已很少单独使用。
二、多聚乳酸
PLA是目前临床应用最广泛的可吸收材料，其中又以多PLLA最为常用。PLLA具有弱酸、亲水性强、降解速度慢等特点，引起的不良反应相对较少。有文献[18]报道PLLA螺钉固定57个月后，活组织病理学检查，显微镜下仍可见较多聚合物碎片。研究[5]表明，PLLA与临床上应用的其他聚合物，如聚乙醇酸或聚乳酸的消旋体相比，降解速率更慢，强度维持时间更长。理论上，PLLA降解速度慢，螺钉置入后一般不会引起明显的炎症反应[7]；PLLA完全降解需要30个月以上[19]，因此术后在短时期内一般不会发生异物反应，这可能是部分文献报道异物反应发生率相对较低的原因之一。目前，大多数研究为中短期随访，长期随访的临床试验仍然较少。
从生物相容性来看，PLLA螺钉的优势之一是降解时间长，但在临床中，存在与金属螺钉相同的弊端，例如容易发生螺钉断裂；以不同比例的PLLA和聚右旋乳酸(poly-D-lactic acid, PDLA)构成的PLA的消旋体(poly-D-L-lactic acid, PDLLA)可以控制PLA的降解速率[17]，但并发症的发生率较高[19]，因而在临床中的应用受到限制。此外，也有PGA/PLA共聚物螺钉的报道，但PGA/PLA水解性能不稳定，不利于促进骨生长的细胞黏附，即使改变两者的聚合比例和分子量，其降解速率和机械性能也很难控制[16]。因此，在PLA的基础上继续寻找和开发降解时间适中、与骨折动态修复相一致的生物分子材料是当前所面临的一个瓶颈。
三、其他材料
为了解决降解速率问题，增强材料吸收后的成骨作用，β-三磷酸钙（β-tricalcium phosphate, β-TCP）、羟基磷灰石（Hydroxyapatite, HA）等钙磷酸盐逐渐应用于可吸收螺钉的制作。钙磷酸盐可以释放钙离子，能够促进骨传导，诱导骨质形成，有利于骨折端融合，同时还可作为PLLA等材料酸性降解产物的缓冲剂，减轻周围组织pH值降低引起的炎症反应[20,21]。陶瓷材料还可以在影像学检查中显影，有助于观察螺钉有无松动及其降解情况。
近年来，镁及镁合金材料成为骨科可吸收内植物的又一研究热点。镁及镁合金材料对细胞的毒性小，生物相容性好，降解产物可经机体代谢，不会对人体造成明显影响，而且释放的镁离子具有良好的骨诱导作用，能够加快骨折愈合[22,23]。在体研究[24]发现，镁离子能够增强骨髓间充质干细胞向置入物周围骨组织的募集；体外实验证明，镁离子可以提高骨髓间充质干细胞的黏附能力和成骨分化能力。动物实验[23]表明，WE43镁合金螺钉能够明显促进骨折部位骨膜重塑和骨盐沉积，不会引起过敏反应及系统性炎症反应。镁离子还具有一定的抑菌、抗炎作用[25]，放射线下可见，且不具有磁性，与传统钛合金、不锈钢材料相比，在CT检查中不会干扰成像，在MRI检查中产生的伪影也较不锈钢材料少[26]。镁合金螺钉未来有很大的发展潜力。
可吸收螺钉用于骨折固定，其生物力学和机械性能必然要满足固定骨折所需。对不同材质螺钉进行有限元分析后发现，钛合金螺钉所承受的最大张应力为129.95 MPa，远超过皮质骨的张应力，而可吸收聚合物螺钉和镁合金螺钉的最大张应力分别为7.19~9.65 MPa、73.09~85.54 MPa，但均低于螺钉各自本身所能承受的最大张应力，因此，三种螺钉均能满足骨折固定所需要的力学性能[27]。毛彦杰等[26]通过有限元分析比较了不同螺钉的生物性能，在模拟拔出试验中，螺钉的等效应力(von Mises应力)由大到小依次为不锈钢螺钉（21 030 MPa、20 870 MPa）、钛合金螺钉（12 110 MPa、11 980 MPa）、WE43镁合金螺钉（6 120 MPa、5 983 MPa）、聚乳酸螺钉（553 MPa、570 MPa），WE43镁合金螺钉最大拔出力为769 N，钛合金螺钉为724 N。因此，可吸收螺钉的生物性能并非完全弱于金属螺钉，镁合金螺钉似乎比聚乳酸螺钉有更加明显的优势。镁合金机械性能良好，抗压、拉伸强度较聚酯类材料高，弹性模量约为45 GPa，相比于不锈钢（约230 GPa）和钛合金（约110 GPa），更接近于人骨（≤30 GPa），能有效降低应力遮挡效应[26]。可吸收螺钉的生物力学性能虽然要弱于传统的金属螺钉，但完全可以满足下胫腓联合损伤固定所需，值得在临床中推广。
螺钉的直径、数量、穿过的骨皮质层数以及螺钉固定位置等是下胫腓联合内固定时需要考虑的主要问题，也是临床争议的焦点。
一、螺钉直径的选择
螺钉的型号主要有3.5 mm、4.0 mm、4.5 mm、6.5 mm 4种类型，临床中以3.5 mm和4.5 mm最常用。理论上型号越大螺钉的稳定性越好[28]，但大号螺钉的螺帽突出明显，容易引起不适。有研究[29,30]表明，在生物力学方面，4.5 mm螺钉与3.5 mm螺钉相比优势并不明显，4.5 mm螺钉仅在抗轴向剪切力和外旋应力方面较3.5 mm螺钉有略微的优势。Stuart和Panchbhavi[31]和Markolf等[32]研究发现3.5 mm螺钉较4.5 mm螺钉更容易发生断裂，但两种螺钉对下胫腓联合损伤都起到了很好的固定作用，在功能恢复方面无显著差异。然而，有文献[28]报道3.5 mm螺钉更容易松动，4.5 mm螺钉更容易断裂。究竟哪种螺钉综合优势更强，哪种螺钉更容易断裂需要进一步的研究加以证实，但需要注意的是，可吸收螺钉的断裂对患者的治疗效果影响不大。综合分析，下胫腓联合内固定宜采用直径较小的螺钉，这样不仅可以起到有效的固定作用，还可减轻对周围组织的损伤和刺激，利于损伤愈合和功能恢复。
二、螺钉的数量
下胫腓联合内固定一般采用1~2枚螺钉，这取决于损伤的类型、外科医生的临床经验等因素。多数研究[12]表明，采用1枚或2枚螺钉固定的临床效果之间无显著差异。比利时的一项全国性调查[33]发现，大部分外科医生对Weber B型骨折采用单枚螺钉固定，2枚螺钉固定仅用于高位腓骨骨折（Maisonneuve骨折）。尸体标本研究[34]表明，与单螺钉固定相比，双螺钉固定能保持更好的生物力学性能。对比使用1枚4.5 mm螺钉和2枚3.5 mm螺钉的治疗效果发现，单枚螺钉固定患者在术后3个月的疼痛评分相对较低，关节功能恢复评分相对较高，但在术后1年随访时两组间的上述差异消失[35,36]。双螺钉固定可用于肥胖、依从性差、合并糖尿病以及下胫腓联合完全分离的患者[4]。综上，2枚螺钉的固定效果要优于单螺钉固定，但选择1枚或2枚螺钉固定对患者预后的影响不大，可根据实际情况做出选择。
三、穿过的骨皮质层数
有研究者[28,37]认为，对于下胫腓联合损伤的治疗，维持踝关节较大的活动度非常重要，主张固定3层皮质；相反，有部分研究者建议固定4层，否则容易引起螺钉松动。从生物力学角度来看，穿过4层皮质要比穿过3层皮质固定的效果好，但研究[33,34]表明两者之间无差异，4层螺钉固定降低了踝关节的活动度，有可能导致固定失败。Moore等[38]进行的前瞻性队列研究表明，两种方法在术后复位不良、螺钉断裂发生率方面无显著差异。Wang等[39]筛选高质量的研究进行Meta分析后发现，3层和4层皮质固定在术后复位不良和并发症的总体发生率方面没有差异。4层皮质固定的一个理论优势，是在螺钉断裂后更容易从内侧将断端移除[12]。因此，固定3层和4层皮质的远期临床效果没有明显不同，是目前已有研究所支持的观点。临床实践中，可根据具体情况进行选择。
四、固定的位置
关于螺钉置入的最佳位置也是目前存在争议的问题之一，大部分研究者主张在距下胫腓联合上方2~5 cm之间置入螺钉。Kukreti等[40]对比在距胫骨穹隆面上方2 cm以内和2~5 cm之间置入螺钉的内固定效果，发现两组患者在术后影像学表现和功能恢复方面无显著差异。Schepers等[3]根据螺钉距踝关节面的距离将螺钉置入位置分为3组，分别为0~20.99 mm、21.00~40.99 mm和41.00~60.00 mm组。经研究[41]发现41.00~60.00 mm组患者的术后效果要逊于21.00~40.99 mm组，双踝骨折与单踝或三踝骨折相比，螺钉置入的位置要更低。螺钉应沿着与跨踝的轴线置入，否则容易导致复位不良。Verim等[42]通过有限元分析发现，在距踝关节线以上20~40 mm处置入螺钉，产生的Von Mises应力最低，表明该位置为螺钉置入的最佳位置。目前，临床上普遍采用AO建议的胫腓横向固定，即在踝关节上方2~3 cm处，平行于踝关节面从腓骨后外向胫骨前内倾斜20°~30°置入。
治疗效果
下胫腓联合损伤内固定的治疗效果主要依据系统评分、功能试验以及影像学表现予以综合评估，如美国足踝外科协会（AOFAS）的踝-后足评分、Olerud-Molander评分、疼痛视觉模拟评分、Baird评分、踝关节趾屈和背伸的幅度等。挤压试验和Kleiger试验（外旋试验）可用于评估下胫腓联合的稳定性。
一直以来，文献[43]报道使用生物可吸收螺钉的临床效果与使用金属螺钉相近。Hovis等[5]对33例下胫腓联合损伤患者分别采用生物可吸收螺钉和金属螺钉的治疗效果进行了比较，所有患者平均于3个月达到解剖位愈合，影像学检查可见骨折线全部闭合；在较长期的随访过程中，有23例患者恢复到受伤之前的日常活动水平；无患者出现畸形愈合、不愈合、踝关节功能下降以及由置入物生物力学或生物化学特性引起的并发症。Sun等[44]对168例下胫腓联合损伤患者进行了前瞻性的对照研究，平均随访55.8个月（18~72个月），随访结束时，PLLA螺钉组和金属螺钉组的Baird评分相近，但PLLA组患者踝关节活动能力平均得分要略高，趾屈和背伸的平均活动度有所增加；PLLA螺钉组有29例患者出现并发症，金属螺钉组仅有4例，两组比较差异有统计学意义；两组患者在包括螺钉成本、手术常规费用和并发症治疗费用在内的总开销相近，差异无统计学意义。
Xie等[45]通过Meta分析发现，可吸收螺钉和金属螺钉在术后功能恢复优良率、感染、螺钉断裂、异位性骨化、骨折愈合时间以及手术持续时间方面无显著差异；可吸收螺钉引起的异物反应发生率较高，而金属螺钉内固定后二次手术率明显升高；两种螺钉的固定效果相当，可吸收螺钉可能是下胫腓联合损伤的优选替代方案。上述研究表明，生物可吸收螺钉对下胫腓联合损伤可起到良好的固定作用，不需要二次手术取出，而且并不增加患者的经济负担，可以代替金属螺钉。
生物可降解螺钉虽然避免了金属螺钉固定后需要二次手术取钉带来的痛苦，但也可引起不良反应，如无菌性炎症、异物反应、无菌性骨囊肿、窦道及关节内肉芽肿形成、螺钉周围骨溶解、异位性骨化、创伤性关节炎等，这主要与可吸收材料的降解吸收有关。
异物反应是最常见的一种不良反应，组织病理表现为非特异性的炎症反应，显微镜下可见聚合物颗粒周围被单核巨噬细胞和多核异物巨细胞包绕。对可吸收材料的异物反应发生率，不同文献报道差异较大。Sun等[44]的前瞻性随机对照试验中异物反应的发生率为30.2%（26/86）,明显高于金属螺钉组的9.8%（8/82）。Bostman等[46]对2 528例使用可吸收材料固定的患者研究发现，PGA和PLA材料的异物反应发生率分别为5.3%和0.2%，而且置入的可吸收材料表面积越大，发生异物反应的概率就越高。异物反应的发生率与螺钉的体积无关，但体积的大小可能会影响术后发生细菌性感染的概率[17]。异物反应的发生率还与损伤部位的血管分布有关，血供差的骨组织，发生不良反应的比例更高[17]。异物反应与可吸收材料降解导致其周围组织pH值降低密切相关，因此，在可吸收材料中加入适当的碱性盐中和酸性降解产物以减轻或消除异物反应，有可能成为下一步的研究方向。不同文献对异物反应报道的差异，除与材料本身的特性有关之外，还有可能与厂家的制作工艺、原料的纯度等因素有关。
局部炎症反应可表现为红、肿、痛、痒，严重者可出现无菌性骨囊肿。可吸收材料的降解速率是影响炎症反应重要因素[10]。降解速率的快慢决定短时期内降解产物浓度的高低，降解产物浓度低，螺钉与周围组织则表现出较好的生物相容性，可不出现或表现为轻微的炎症反应；反之，则会出现明显的炎症反应[47]。
骨溶解常伴随异物反应出现，可能是水解后的聚合物碎片导致骨溶解机制非特异性激活的结果，也可能是未降解的聚合物碎片激活巨噬细胞所致[17]。
镁合金在体内降解过程中会产生氢气，这不利于新骨形成和骨-置入物界面的融合，过多的气体积聚还可能引起皮下气肿[48,49]。Kong等[49]通过山羊动物实验对镁合金螺钉的生物相容性和降解性能进行了研究，术后1周肉眼观察可见螺钉固定周围出现皮下气肿，经注射器穿刺排出后消失；CT扫描下术后1个月可见螺钉周围的气体腔隙影，3个月时气体腔隙影变小，6个月时气体腔隙完全消失。但对症治疗后，大多可以恢复正常，尚未有镁合金螺钉引起系统性炎症反应和其他病理改变的临床报道。目前，尚未有镁合金螺钉可引起严重不良反应的报道。