NeuroImage: ADHD青少年右侧额下回皮层fMRI神经反馈的功能连接变化
注意缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)是一种常见的儿童神经发育障碍，多发于男孩且与较差自控能力有关，其基础是额纹状体缺陷。在临床实践中，中枢兴奋性药物治疗一直以来被认为是治疗ADHD的黄金标准，大概有70%的的病人的临床症状能够通过药物治疗得到有效的改善。但研究表明，这种改善很难得到长时间的维持。造成这种状况的原因可能是大脑对中枢兴奋性药物产生了适应。而其他限制疗效的原因可能还包括对药物的不良反应，对某些共病条件的限制使用，药物的滥用和未知的长期影响，以及对药物使用的依从性。因此，非药物疗法，如饮食疗法，行为疗法及认知疗法得到了广泛的关注，但是这些治疗方法都只显示出了有限的效果。
非药物治疗中基于大脑的治疗方法，如实时功能磁共振(functional magnetic resonance image, fMRI)神经反馈，因其可以靶向的调节与ADHD神经功能缺陷相关的脑区，而被认为是一种较有前途的治疗方法。之前有研究表明在实时fMRI神经反馈中，右侧额下回皮层(right inferior frontal cortex, rIFC)的2个区域的激活逐渐增加，且和临床症状的改善有关。近期，来自英国国王学院的研究团队使用基于种子点的功能连接的方法探讨了针对rIFC的fMRI神经反馈对神经网络的功能连接改变及其与ADHD临床症状变化之间的关系。他们的研究成果发表于NeuroImage杂志，题目为《Functional connectivity changes associated with fMRI neurofeedback of right inferior frontal cortex in adolescents with ADHD》(Rubia et al., 2019)。本文对该论文进行了解读。
研究方法
该实验设计已经在一个之前的实验(Alegria et al., 2017)中描述过。最初的研究是一项随机对照实验，使用测试了实验组中18名ADHD青少年和对照组中13名ADHD青少年为控制组在经过fMRI神经反馈训练后的效果，实验组的反馈训练区域是rIFC，对照组是左侧海马旁回(left parahippocampal gyrus, lPHG)。在目前的研究中，研究者特别感兴趣的是ADHD患者的rIFC的自我调节训练对其他大脑网络功能连接的影响。为此，rIFC-神经反馈组是该研究的主要关注点。
1. 被试
rIFC-神经反馈训练组右利手ADHD男孩18名(年龄M=14±2)，满足了临床DSM - 5诊断标准,其中混合型16人，注意力不集中型2人。lPHG-神经反馈组对照组ADHD患者13名(年龄M=14±2)，其中混合型11例，注意力不集中型2例。同时施测学龄儿童情感障碍和精神分裂症量表(K-SADS-PL) (Kaufman et al., 1996)、Conners父母评定量表(CPRS-R)、一般功能和症状严重程度的评估采用儿童全面评估量表(Shaffer et al., 1983)评估。
排除标准有：智商< 80 (Wechsler, 1999)、酒精或物质滥用、神经或共病性精神障碍(破坏性行为障碍除外)和MRI禁忌症。基线测试前至少停止服药7天，每位参加者/合法监护人均提供书面知情同意书。
2. fMRI神经反馈过程
在2周内对男孩进行了14次fMRI神经反馈测试(8.5min/次)。每一次神经反馈由7个静息组块(30s)和6个激活组块(50s)组成(图1)。实验中向被试呈现水下海豚图像的休息组块，然后呈现火箭视的激活块。要求被试用任何他们认为有用的方法把火箭移向太空，指导语很短(即,你可以试着专注于火箭或者尝试其他适合你的方法)但已被证明是有效的。视频中火箭视上升的方向和距离与他们的BOLD信号反应成正比。为了增强实验动机，在扫描之后，屏幕上会显示一个反映了每次扫描中火箭穿过空间的距离百分比的分数和与之对应的货币奖励。
反馈训练期间，被试每天都要用火箭视频来进行大脑的自我调节练习。在最后一次神经反馈中，进行了5分钟的fMRI迁移扫描但没有反馈(火箭没有移动)，包括四个休息组块和三个激活组块。迁移扫描测试的是学习的保留度，这被认为是将训练策略成功转移到日常生活的最接近的指标。
3. 临床结果测量
主要的临床测量包括ADHD评分量表(ADHD-RS-IV) (Dupaul etal., 1998)、conners父母评定量表的(CPRS-R) (Conners et al., 1998)、行为修正量表(Weekly Parent Ratings ofEvening and Morning Behaviour-Revised scale) (Wehmeier et al., 2009)和哥伦比亚障碍量表-父母版(Columbia Impairment Scale-Parent version) (Bird et al., 1993)。
图1((参见Alegria et al., 2017)
4. fMRI神经反馈数据的获取和处理
使用3T GE MR750磁共振扫描仪对训练中的被试进行扫描，其中T1加权像像(TR/TE=7.312/3.016 ms，翻转角11°，体素大小1.05×1.05×1.2mm^3)用作结构定位，T2加权像(TR/TE=3000/30 ms，翻转角75°，体素大小3.3×3.3×3.3mm^3),个体的激活的EPI图像(TR/TE=7.312/3.016 ms，翻转角90°，体素大小1.65×1.65×3.3 mm^3)。使用自定义fMRI神经反馈接口系统(Bodurka and Bandettini, 2008)和AFNI软件(Cox, 1996)对fMRI数据进行实时传输和分析。这些使用AFNI对图像进行预处理和头部运动影响的实时校正，使用CA_N27_ML/TT_N模板定义目标感兴趣区域(region of interest, ROI) (rIFC)。ROI包括了额下回三角区和额下回眶叶。用AFNI脚本制作一个rIFC的Mask，将预先选取的ROI图像的Mask应用于预处理后的fMRI图像，实时提取各ROI的平均BOLD信号。AFNI为每个新获得的脑图像的每个ROI计算了一组新的值，这些值被输入一个本地编写的程序，该程序通过移动的火箭生成动态的视觉反馈。根据前一次的操作，不断更新火箭上升所需的阈值。
5. 数据分析
5.1由于少部分家长未填写全部调查问卷，缺失数据(<5%)被认为是完全随机的。通过应用Rubin规则来计算进行评估补齐。重复测量混合方差分析用于测量神经反馈前后的临床症状的影响，用Cohen's d值计算效果量大小，皮尔逊相关分析计算神经反馈引起的功能连接变化之间的相关性及其与临床测量结果的相关性。
5.2 fMRI神经反馈数据
18名rIFC -神经反馈组的被试和13名lPHG-神经反馈对照组被试都被纳入神经反馈功能连接数据分析。由于设备原因，最后导致只有大约完成70%训练的被试纳入分析，这导致只有前11次(或更少)的神经反馈训练被分析。数据分析使用非参数XBAM软件包进行分析。
5.2.1 MRI-神经反馈数据预处理
首先对fMRI数据进行去伪迹、头矫校正，然后使用7.8 mm FWHM的高斯平滑核对数据进行平滑处理，以提高图像的信噪比。
5.2.2头部运动
每个参与者的绝对和相对平均头部位移是通过与第一个(绝对平均值)或前一个(相对平均值)图像的差值来计算的。进行了独立t试验，以检测头动参数中可能存在的组间差异。此外，为了检验头动对功能连通性的影响，各组的绝对和相对平均头动位移值与显著的功能连接变化作了Pearson相关分析。
5.2.3子区功能连通性变化的统计分析
根据之前研究，以Brodmann 44区和Brodmann 45区的cluster为ROI (图2)，进行了功能连接分析。首先研究者提取每个受试者整个ROI上的平均时间序列。然后将每个受试者的平均时间序列与全脑作相关，生成功能连接图，并转换到标准空间。通过确定每个体素的激活强度的中位数的相关系数来计算组间功能连接图。基于中位数的统计数据以便减少异常值的影响。
另外,为了探测最后一次与第一次神经反馈之间两个种子区域正负功能连接变化,进行了重复测量方差分析。基于Bullmore等人的方法，使用体素水平p < 0.05，并计算相应的cluster水平的统计阈值，以减少假阳性,很好的控制了I类错误。(此方法更详细地说明见(Bullmore et al., 1999)描述的cluster水平的统计分析。
图2
6. 功能连接变化及临床测量指标变化的相关
通过皮尔逊相关计算的功能连接变化与ADHD测量指标变化的相关。研究者提取了每个被试与Brodmann area 44或Brodmann area 45区存在显著正或负的功能连接变化的cluster的平均相关系数，每个cluster都显示出。通皮尔逊相关分析，将各组神经反馈前后的功能连通性变换与临床测量指标进行相关分析(神经反馈后临床指标-神经反馈前的临床指标)主要的临床指标有 (一级指标：ADHD-RS注意力不集中分数、 ADHD-RS多动冲动分数分数、二级指标CPRS-R 注意力不集中和CPRS-R多动冲动分数)
研究结果
1. 临床测量结果的前后比较
fMRI神经反馈的前后比较显示，两组ADHD症状在所有一级(ADHD-RS总分、ADHD-RS注意力不集中分量表)和二级结果测量(CPRS-R ADHD- index)中均显著降低。rIFC-神经反馈组在ADHD-RS多动/冲动分量表有降低趋势，lPHG-神经反馈对照组在CPRS-R分量表多动/冲动症状有改善趋势。表1分别显示了两组一级和二级预后指标的临床改善(其他指标见Alegria et al., 2017)。
表1
2.功能连接结果
2.1 rIFC-神经反馈组头部运动绝对平均位移为1.16±0.78，相对平均位移为0.218 ±0.19)；lPHG -神经反馈对照组的绝对平均位移为0.88±0.57，相对平均位移为0.14± 0.15)。T检验绝对平均位移和相对平均位移组间无显著性差异(绝对平均位移：t= 1.076, p =0.291；相对平均位移：t =1.190, p =0.244。功能连接变化与绝对或相对平均位移之间无显著相关(见原文辅助材料)。
2.2 以Brodmann area 45、44区中的cluster作为种子的正、负功能连接变化
2.2.1布罗德曼45区为种子区域
在Brodmann area 45区中，最后一次与第一次fMRI神经反馈之间的正功能连接变化的方差分析中(体素水平p < 0.05和cluster p< 0.02)，rIFC与右侧尾状核/前扣带回的功能连接增强。发现rIFC和4个后部cluster之间的功能连接降低，包括左海马旁回/海马/丘脑/壳核/岛叶；左舌回；双侧后扣带回/楔前叶/胼胝体回；丘脑、腹侧基底节和脑岛(图3和表2A)。重复测量方差分析用于检测观察到种子点Brodmann44、45区的功能连接的变化是否特定于rIFC-神经反馈组。为此，研究者提取了lPHG-神经反馈对照组中，所有第一次和最后一次反馈训练间显示与Brodmann area 44和Brodmann area 45功能连接改变的cluster的相关系数。然后，进行重复测量方差分析来比较组间最后一次和第一次神经反馈功能连接的变化。Brodmann45区与前扣带回/尾状核簇呈正相关，组间差异显著(F= 4; p < 0.05)。lPHG-神经反馈对照组，4个cluster中只观察到rIFC-神经反馈组后扣带/楔前叶与Brodmann 45区，功能连接显著减弱(F=8, p < 0.007)。rIFC-神经反馈组, 在舌回(F =3, p < 0.08)，双侧丘脑/腹侧基底核(F=3, p < 0.09)只显示出功能连接减弱的趋势，而左海马旁回和海马组间差异不显著(F = 3, p < 0.113)。
2.2.2布罗德曼44区为种子区域
方差分析结果显示，最后一次相对于第一次fMRI神经反馈组在Brodmann 44区与右前扣带正功能连接变化增加(体素p < 0.05和cluster p< 0.05)。与双侧楔前叶/后扣带/海马/海马旁回/丘脑/舌回的负功能连接下降(体素 p < 0.05和cluster p < 0.001) (图4和表2B)。
图3
图4
表2
与对照组相比rIFC-神经反馈组与前扣带回的功能连接增强(F=4; p < 0.05)，而与后扣带皮层/楔前叶功能连接显著减少(F=12; p < 0.001)。研究者在rIFC-神经反馈组中分别观察到Brodmann 44区和Brodmann 45区与前扣带回和尾状背侧/前扣带回之间的正功能连接改变，与后扣带回/楔前叶负性功能连接改变，而且这些改变是rIFC -神经反馈组特有的。
3. 在rIFC的两个种子点之间以及由此产生的两个种子区之间的正、负功能连通性变化及其与临床结果的相关
rIFC(Brodmann 45区)与背侧尾状/前扣带皮层正功能连接的增强与减少CPRS-R注意力不集中得分呈显著负相关(r= -0.5, p= 0.032)(图4)。rIFC(Brodmann 45区)与PHG及舌回间的功能连接降低与ADHD-RS多动和冲动减少的呈正相关(PHG: r =0.6, p =0.019;舌回:r =0.6, p =0.009)。rIFC (Brodmann area 45)与后扣带皮层/楔前叶之间的功能连接的降低与CPRS-R评分降低呈负相关(r=-0.5, p 0.042)(图5)。
rIFC (Brodmann area 44)与后扣带皮层/楔前叶之间负性功能连接的增加与ADHD-RS和CPRS-R中多动/冲动评分的降低呈正相关(ADHD-RS, r =0.5, p =0.025)；CPRS-R多动/冲动评分：r =0.6, p =0.016)(图5和表3)。为了测试这些相关性的特异性，研究者还测试了lPHG-神经反馈对照组的功能连接与临床症状测量之间的相关性。lPHG-神经反馈对照组中，除了Brodmann 45区和前扣带/尾功能连接变化与“CPRS-R注意力不集中”的得分呈正相关(r= 0.6, p<0.02)，而与rIFC-神经反馈组为负相关)，以及Brodmann 45和44区与后扣带回/楔前叶功能连接的改变与CPRS-R不注意评分的变化呈负相关(Brodmann44区; r= 0.6, p < 0.04; 对于Brodmann45: r =0.6, p < 0.023)。lPHG-神经反馈对照组中，没有任何其他功能连接变化cluster显示与临床测量(ADHD-RS和CPRSR)之间的显著相关。
组间比较发现，在45区与前扣带回/尾状核间功能连接的改变与CPRS-R注意力分数改变之间呈显著相关，在rIFC-神经反馈组呈负相关(症状改善)与在lPHG-神经反馈组呈正相关(症状恶化)(z =3, p < 0.001)。rIFC-神经反馈组中Brodmann区44与后扣带回/楔前叶之间的功能连接改变与CPRS-R过动/冲动评分变化之间显著相关(对照组不显著r=0.0001;p=0.9)(z=1.7; p<0.045)。
表3
4. lPHG-神经反馈对照组的功能连接改变
研究者也测试对照组神经反馈前后功能连通性变化，结果显示相比于rIFC-神经反馈组lPHG区域中有三个脑区在11次神经反馈中越来越强的激活，三个脑区分别是Brodmann36区、35区和30区。(结果详见原文辅助材料)。
图5
图6
讨论
1. 主要研究结果摘要
该研究中，作者使用基于种子点的功能连接，探索了ADHD青少年中，特定额叶区域(rIFC)的上调是否对rIFC与其他大脑区域之间的功能连接改变有关。研究者发现，11次(8.5 min/次)的神经反馈后，rIFC的上调与前扣带和尾状背侧的功能连接增强有关，与DMN后区域的功能连接减弱有关。此外，不管是与前扣带回和尾状背侧的正功能连通性改变还是与DMN区域的负功能连通性改变，都与fMRI神经反馈训练前后ADHD症状的改善显著相关。此外还发现特定于rIFC-神经反馈大多数的功能连接变化与症状变化的关系，明显不同于lPHG-神经反馈对照组。该研究首次表明，患有的ADHD青少年特定额叶区域的上调fMRI神经反馈与与临床症状改善相关的潜神经网络变化有关，而这些变化与额叶上调有关。
2. rIFC与背侧前扣带皮层和尾状核之间的功能连接的增强
rIFC与认知控制网络区域前扣带皮层和尾状背的功能连接增强的假设提出，rIFC是一个关键的认知控制中枢与抑制控制、持续注意、视觉空间工作记忆、认知转换甚至时间估计有关，所有这些功能都被发现在ADHD患者中受损。rIFC是调节运动和认知抑制、认知转换和工作记忆的认知控制网络的一部分，包括背外侧前额叶、背侧前扣带回、辅助运动区、背侧尾状核、前脑岛和顶下区域)。ADHD青少年rIFC上调训练后rIFC与背侧尾状核和前扣带皮层功能连接增强表明，rIFC-神经反馈不仅导致特定的额地区激活强度增加，而且在增加了rIFC-striato-cingulate认知控制网络内的功能连接。此外，研究者发现rIFC和纹状-扣带皮层认知控制区域间的神经网络功能连接的增强与ADHD注意力不集中症状的改善有关，而且大部分功能连接的改变和注意力不集中症状改善的联系是rIFC-神经反馈组特有的。这一发现对fMRI神经反馈神经治疗领域具有重要的意义。它表明，神经网络困难患者可能会受益于神经反馈。
之前的fMRI神经反馈研究在健康成人和其他临床群体中，也发现额叶脑区域与其他皮层和皮层下区域的fMRI神经反馈训练相关的功能连接的变化。例如，在健康成年人中，rIFC上调导致其他几个前额叶区域功能连接增加，辅助运动区上调培训增加扣带回中部、上部和前部功能连接。相反，皮层下区域的自我调节已被证明可以增加健康受试者和其他临床组与皮层区域的功能连接。在其他疾病中进行的一些fMRI神经反馈研究进一步观察到，在fMRI神经反馈训练前后的静息状态fMRI扫描中内在功能连接的变化，且变化效应超过一天甚至一周后的时间。
总之，证据表明，对一个单一脑区的自我调节训练，可以加强其与其他脑区的功能连接，这些大脑脑区与目标大脑区域一起构成了相关的网络。该研究的发现扩展了现有的文献，首次在青少年ADHD人群中发现了rIFC上调后额叶-纹状-扣带皮层功能连接增加及其与注意力不集中症状改善的关系。这个额叶-纹状体-扣带神经网络中功能连接改变的特异性，以及其与注意力不集中症状改善的相关性进一步加强了这一发现，表明了rIFC上调训练的特异性。
3.rIFC与DMN区域的负功能连接
该研究第一次表明，额叶区域的上调不仅会导致与相同大脑网络区域功能连增强及与DMN区域的功能连接的减弱，而且这些功能连接的变化还与临床ADHD症状的改善有关。之前研究发现，在ADHD患者的DMN与任务无关的思考和走神有关。在健康成年人和儿童中，DMN也在具有挑战性任务中表现出去激活有关以及任务中较少的走神有关。DMN异常的去激活与儿童和成人注意力缺陷有关。在健康受试者中，DMN一直是fMRI神经反馈的直接目标，被试在训练后被证明能够自我调节DMN网络。该研究中神经反馈后与之前相比，神经反馈后ADHD青少年在Brodmann 45和44区的rIFC激活增强，且与DMN后部区域的激活减弱有关。最重要的是这种变化只发生在rIFC -神经反馈组。
有趣的是，后扣带的cluster也延伸至丘脑后部和一个相对于背侧纹状体区域更为腹侧的纹状体区域，且后者的功能连接增强。此外，儿童和青少年的DMN以及丘脑、纹状体和后岛叶还不成熟。因此，有研究者猜测，fMRI神经反馈的rIFC上调可能会导致儿童和成人中与任务正性网络呈反向相关的DMN下调。该假说认为，在ADHD患者接受rIFC自我调节训练后，任务正性网络活动增强，rIFC与DMN之间的连接减弱，这一假说得到了该研究结果的支持。这表明rIFC-striato-cingulate功能连接增强以及rIFC与DMN后部区域功能连接降低都与ADHD症状的改善有关。此外，Brodmann 44和45区与后扣带回和楔前叶的DMN区之间的功能连接改变以及它们与症状改善的关系是rIFC -神经反馈组特有的。
对于纹状体-丘脑区域功能连接性降低的另一种解释是，通过减少纹状体-丘脑皮层的功能连接，神经反馈可以使被试对rIFC的活动形成更强的意识控制。根据这一理论，在对健康成年人辅助运动区域进行fMRI神经反馈后的静息状态fMRI数据中，可以观察到更多腹侧纹状体和右半丘脑区域下调的类似效应。
值得注意的是，lPHG -神经反馈控制组虽然没有观察到功能连接的改变，但ADHD症状上也有改善。一种可能的解释是lPHG比rIFC更难自我调节。rIFC是一个自我控制区域。而证据表明，高级联合区比初级功能区域更容易自我调节。如果lPHG-神经反馈比rIFG-神经反馈更具自我调节能力,那么即使lPHG不是ADHD的关键缺陷脑区，也有可能以此对lPHG-神经反馈组临床症状的改善进行解释。
虽然研究者训练了与视觉空间处理和情景记忆相关的海马旁回的上调，但研究者不能排除训练可能影响了附近的海马区。有证据表明，前海马系统与额叶区域的相互连接有助于将相关的先前经验整合到执行功能中从而发挥作用，这通常与ADHD自控能力差有关。此外，对照组海马旁区Brodmann 30区与后顶叶注意区之间的功能连接增强，后者通常与海马旁回紧密相连，对视觉空间注意功能具有重要意义。
4.ADHD在认知控制和DMN网络中的关键异常
ADHD的rIFC-神经反馈导致额叶-纹状体网络功能连接增加和DMN后区域功能连接减弱，及其与ADHD症状临床改善相关的这些发现很有意思，因为较低的额叶-纹状体网络和DMN的激活是ADHD关键的功能缺陷且与执行功能有关。研究表明，在注意力和抑制任务中，DMN区域去激活减弱与额纹状体激活减弱成反比且与较差的任务操作相关。在一个多中心静息态研究中(ADHD200)也发现，ADHD儿童腹侧和背侧注意网络的功能连接减弱以及任务正性网络与DMN之间的负相关变弱。这表明，在fMRI任务态研究中DMN的去激活能力较差，与行为研究中显示的ADHD患者容易走神的结果是一致的。
5. fMRI神经反馈对认知控制和DMN效应与刺激对这些网络的效应相似
该研究中，rIFC-神经反馈对ADHD患者额纹-状体和DMN区域的影响类似于刺激对神经功能缺陷区的作用。单一刺激的研究显示，rIFC、前扣带皮层和纹状体区域的激活增加，DMN的背内侧额叶部分的激活减少。在个别研究中，兴奋剂也被证明会增加DMN后部(如后扣带皮层和楔前叶)的去激活。长期服用兴奋剂还与认知控制任务期间额纹状体区域的上调有关。此外，静息态和任务态的功能连接研究表明，兴奋剂显著地增强了额纹状体神经网络的活动强度，改善了任务正性网络与DMN之间的负相关关系。因此，fMRI神经反馈导致的rIFC上调对额叶-扣带回-纹状体认知控制网络的上调作用和对DMN具有类似的下调作用与兴奋类药物和非兴奋类药物类似。由于fMRI神经反馈具有无副作用的优点，因此这些发现有望成为持久的神经可塑性效应和改善临床症状的手段。
局限性
这项研究是为数不多的fMRI神经反馈随机对照试验之一，也是首次在临床儿科中进行的研究。它的局限性在于样本量小。未来的研究将在更大规模的随机对照试验中重复这些发现。此外，该研究不能排除个体内部也存在与症状变化直接相关的功能连接变化。
结论
综上所述，该研究表明，对一个单独的rIFC区域的fMRI神经反馈训练，会导致认知控制网络中额叶-纹状-扣带回活动的上调，并导致rIFC和后DMN区域间功能连接减弱，而后者与临床ADHD症状的改善有关，并可能是改善的基础。因为认知控制系统激活降低和DMN去激活减弱是ADHD神经功能病理的关键，也是兴奋剂药物作用机制的基础。因此，研究结果表明，额叶功能障碍区域的fMRI神经反馈可能是一个有前途的改善ADHD关键神经功能网络缺陷的方法。
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