基因和细菌，谁控制你的血压？

高血压是目前全球最常见的疾病之一。在中国，35岁以上成年人中将近一半出现高血压，但其中只有不到1/3的人进行治疗，只有不到1/12的人血压得到良好控制。

《柳叶刀》的流行病学分析显示：高血压是导致现代人早逝的第二大高危风险因素，影响仅次于不良饮食。高血压是心脑血管疾病的最主要诱因，而心脑血管疾病是导致中国人死亡的首位原因。

可以说，每个中国人的亲朋好友中都有高血压患者。为了让我们关心的人更好地生活，为了减少自己日后罹患高血压的风险，我们需要了解为什么会出现高血压，高血压可以预防控制吗？

有人说“这都是命吧，有的人命好，乱吃乱喝都没事，有的人命不好，怎么注意还是会得病，听天由命吧”；有人说“高血压主要是遗传的，我家里好几个人，父亲，姐姐和我都有高血压，我们家可能有这方面的基因问题”；还有人说“高血压应该跟生活方式有关，我们家父母辈就没有高血压的，但我这一辈出了好几个，这几个人都爱吃咸的口味重，还经常熬夜”……

果真如此吗？本期食与心将给大家分享几个关于高血压的最新研究，帮你更好的理解和防控这种常见疾病。

当人类疾病的机理无法弄清楚，或试验不能在人类身上进行时，科学家们就会选择动物实验，其中最常用的动物就是老鼠，主要是各种不同品系的大鼠和小鼠。在研究高血压这一问题时，科学家们最常用的是SHR大鼠和WKY大鼠。

SHR大鼠是一种人为筛选出来的高血压模型大鼠（用患有高血压的WKY大鼠重复多代交配获得），又称自发性高血压大鼠（Spontaneous Hypertension Rat, SHR），这个品系的大鼠100%会罹患高血压。而WKY（Wistar-Kyoto）大鼠，则经常作为SHR大鼠的血压正常对照组。

也就是说，SHR大鼠是天生的高血压大鼠，具有高血压这种遗传病，而WKY大鼠则没有高血压遗传，在没有特殊情况时，血压正常。

美国休斯顿大学的科学家2016年发表了一项研究^[1]，他们首先获取成年SHR大鼠和WKY大鼠的盲肠内容物（主要是为了获得其中的菌群），对新的4周龄SHR大鼠和WKY大鼠进行多练抗生素，包括氨苄西林、庆大霉素、甲硝唑、新霉素和万古霉素等的（抗生素鸡尾酒）处理，10天清空肠道菌群后，分别用这两种盲肠内容物进行灌胃（连续4天，随后每周1次）。

结果发现：

• 粪菌移植显著改变了受体大鼠的肠道菌群，受体大鼠肠道菌群表现出与供体菌群相似的结构和组成。
• 16.5周龄时，与接受WKY盲肠菌群移植的WKY大鼠相比，接受SHR大鼠盲肠菌群移植的WKY大鼠收缩压升高了26毫米汞柱；而与接受SHR盲肠菌群移植的SHR大鼠相比，接受WKY盲肠菌群移植的SHR大鼠的收缩压则有所下降。
• 伴随着血压变化的，并非大鼠自身的基因变化，而是大鼠的肠道菌群变化，特别是厚壁菌门与拟杆菌的比值，这与其他动物和人类研究的发现一致。高血压个体肠道厚壁菌门与拟杆菌门的比值升高，SHR大鼠厚壁菌门与拟杆菌门的比值显著高于WKY大鼠，而移植盲肠菌群时，移植高比值的SHR大鼠菌群有升血压效果，而移植低比值的WKY大鼠菌群则有降血压效果。

2019年，西班牙格拉纳达的科学家们进行了相似但更深入的研究^[2]。这项研究中提供粪便菌群的是老年的WKY大鼠和SHR大鼠（20周龄），接受粪便菌群的是年龄更大的老鼠（24周龄），菌群移植前通过大剂量头孢曲松钠清空菌群。

研究者发现：

• 把SHR大鼠粪便菌群移植给WKY大鼠具有显著的生血效果（包括收缩压和舒张压），而把WKY大鼠粪菌移植给SHR大鼠则具有显著的降血压效果（无论收缩压还是舒张压），两个方向移植对心率都没有明显影响。
• 与WKY菌群大鼠（W-W）相比， SHR菌群大鼠（S-S）静脉注射血安定后，血压降低更多，去甲肾上腺素水平下降更多，大脑室旁核NADPH氧化酶驱动的活性氧自由基显著增加，促炎症细胞因子显著增加。如果把WKY大鼠菌群移植给SHR大鼠，则能明显逆转这些反应。
• 与WKY菌群大鼠（W-W）相比， SHR菌群大鼠（S-S）近端结肠促炎症细胞因子含量增加、酪氨酸氢化酶mRNA表达增加，去甲肾上腺素含量增加，而多种紧密结合蛋白的基因表达减少；把WKY大鼠菌群移植给SHR大鼠，则能显著逆转这些反应。
  
  
  

这两项研究提示：

• 不管是先天遗传相关的高血压，还是后天因素引发的高血压，肠道微生物都在其中发挥着关键作用。接受WKY菌群的SHR大鼠多项指标优于接受SHR菌群的WKY大鼠的现象更说明，肠道微生物对血压的影响力甚至大于基因。
• 让SHR大鼠罹患患高血压的并不是它的基因，而是在它的基因背景下获得的会升高血压的肠道微生物。
• 肠道微生物可通过肠-脑-心轴，影响个体的血压调控和实际血压。
• 无论基因决定的对高血压是否易感，调整菌群都能够改善高血压及其相关的大脑、血液和肠黏膜异常。
• 简单来说就是：无论遗传背景如何，不管是否高血压易感，把高血压个体的菌群移植给无菌个体，这一个体就可能出现高血压，而把血压正常个体的菌群移植给无菌高血压个体，这一个体的血压就能降低。不过也不用由此担心，因为现实生活中每个人都有自己独特的肠道菌群，没有人是无菌的。即便是刚出生菌群刚开始发育的孩子，也会先定植妈妈产道、乳汁、以及环境中的微生物，而不是另一个人粪便中的微生物。

这两项研究结果与之前的人类和动物研究结果相吻合，但这只是机制研究，对于高血压的预防、治疗和控制有什么实际意义吗？下面我们来看看几项关于高血压的治疗研究。

美国佛罗里达大学的科学家深入研究了卡托普利的降压效果与肠道菌群的联系，研究论文2019年发表在《Journal ofthe American Heart Association》杂志上^[3]。（卡托普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），商品名为开博通。）

这项研究对SHR大鼠（自发性高血压）和WKY大鼠（血压正常）进行了为期4周的卡托普利干预，之后撤药，检测药物对菌群、大脑和肠道屏障的影响。结果发现：

• 卡托普利干预3周后，SHR大鼠的血压就降低了近60毫米汞柱，在撤药5周时降压效果依然十分显著；卡托普利干预后，WKY大鼠的血压也有所下降。
• 卡托普利干预显著地改变了SHR大鼠和WKY大鼠的肠道菌群组成。
• 卡托普利干预显著改变了SHR大鼠和WKY大鼠大脑内控制心血管系统区域的神经活性（包括垂体后叶、纹状体和孤束核）。
• 卡托普利干预显著提升了SHR大鼠的肠道屏障功能，回肠杯状细胞数量增加，肠绒毛长度增加，肠渗透性降低。

2020年西安交通大学发表在《Hypertension》上的研究也显示^[4]：SHR母鼠孕期和哺乳期进行卡托普利干预后，子代SHR大鼠成年后血压正常、菌群改善，肠上皮完整性改善、渗透性降低、炎症降低，大脑免疫也得到提升。

西班牙科学家2020年发表在《The BritishPharmacological Society》上的文章分析了另外两种降压药洛沙坦和肼屈嗪的降压效果与菌群的关系^[5]。（洛沙坦，也译作氯沙坦，商品名为科素亚，是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AIIA)；肼屈嗪，也称作肼苯哒嗪、肼酞嗪等。）

这项研究对20周龄的SHR大鼠和WKY大鼠进行了为期5周的洛沙坦干预，再把他们的粪便菌群移植给未接受干预的大鼠，检测这些大鼠的血压、菌群、肠道屏障和心血管相关指标的变化。结果发现：

• 洛沙坦干预不仅能降血压，还能改善SHR大鼠的菌群异常、降低交感神经活性，增强结肠上皮完整性，交感神经和肠上皮的改善与菌群改变显著相关；肼屈嗪也能降低SHR大鼠的血压，但不能修复肠道菌群失衡和肠上皮完整性。
• 把洛沙坦干预过的SHR大鼠菌群，移植给未干预的SHR大鼠后，这些大鼠的血压也显著降低，主动脉内皮功能提升，NADPH氧化酶活性降低（活性氧自由基减少），血管壁免疫显著改善（促炎症免疫能力降低而抗炎症能力增强）。

这三项研究进一步确认了血压与肠道菌群的密切关系。降压药的降压效果与肠道菌群的变化密不可分，能够调节肠道屏障的降压药能更好地降血压，并能阻断高血压的垂直遗传（从父母传给孩子）和水平“传染”（从一个个体传给另一个无菌个体）。

既然高血压跟菌群异常密切相关，而菌群异常又可以调节，那么直接针对菌群进行干预能否降低血压呢？下面我们来看看其他两项使用益生菌干预高血压的研究。

西班牙格拉纳达的科学家2015年的一篇论文^[6]，研究了补充几种不同乳酸菌和乳酸菌组合干预对血压的影响。研究发现：为期5周的乳酸菌干预显著降低了SHR大鼠的血压，改善了SHR大鼠的主动脉内皮功能，降低了血管炎症和NADPH氧化酶活性，减少了活性氧自由基数量，增加了肠道有益菌含量，优化了肠道菌群结构。

在2020年发表的最新研究^[7]，他们还比较了发酵乳杆菌和短双歧杆菌干预对血压的影响，他们发现：

• SHR大鼠5周龄时就进行益生菌干预的降压效果更好，上一篇研究是12周龄时开始干预；
• 13周的发酵乳杆菌和短双歧杆菌干预显著降低了SHR大鼠的血压，调节了肠道菌群结构，增强了结肠上皮完整性降低了渗透性，提升了大鼠免疫力（增加了肠系膜淋巴结和脾脏的Treg细胞数量，减少了Th17细胞数量，重建了Th17/Treg平衡，减轻了淋巴细胞浸润，降低了炎症水平），减小了氧化压力提升了血管内皮功能。
• 口服益生菌的代谢产物丁酸或者乙酸对SHR也有部分改善作用。

这与之前的研究结果一致，得舒饮食降血压的效果也与其对肠道菌群的改善，以及促进肠道细菌合成短链脂肪酸的效果密不可分。

这两项研究直接提示我们：补充益生菌调节肠道菌群能起到与药物类似的降压效果，甚至直接通过健康饮食（比如得舒饮食）改善肠道菌群，促进短链脂肪酸产生也能够降血压。

食与心温馨总结：

• 高血压并不是一种单独由人体自身基因决定遗传病，没有人天生注定会得高血压。肠道菌群在个体是否罹患高血压中的作用大于自身基因，有高血压相关基因异常未必会得高血压，但有高血压菌群在不干预情况下则一定会患病。无论自身基因基因，调整菌群都能够改善高血压，预防高血压的发展和遗传。
• 反过来我们再看那些“遗传模型”的高血压大鼠，它们经过肠菌移植也能改变血压状况，这不更说明，即便你在出生时受了父母的环境微生物的影响，也不妨碍在成长过程中以健康饮食方式干预和改变肠道微生物，达到降低血压的目的。
• 简而言之，高血压是一种完全可防可控可治的疾病，关键不在于能否改变自身基因，而在于能否调整好菌群。也就是说，在目前的技术条件下，高血压是可以防治的，但调整菌群并非易事，并非一朝一夕就可完成。但如果听之任之，一味抱怨命运，自己不愿意作出改变，那么即便是再简单的疾病也可能变成不治之症。
• 调整好肠道菌群不仅仅需要补充益生菌或多吃含有活性益生菌的发酵食物，更需要长期的健康饮食和健康生活方式。这也是高血压人群中有人康复极好而有人健康每况愈下的主要原因。健康是每个人的无价之宝，但只有用心维护才能长久。
• 根据以往的研究可以乐观地预期，有益微生物在今后的高血压治疗将担任比药物重要的角色。

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参考文献

1            Adnan S, Nelson J W, Ajami NJ, et al. Alterations in the Gut Microbiota Can Elicit Hypertension in Rats.Physiological genomics, 2017, 49: 96-104.

2             ToralM, Robles-Vera I, de la Visitacion N, et al. Critical Role of the InteractionGut Microbiota - Sympathetic Nervous System in the Regulation of BloodPressure. Frontiers in physiology, 2019, 10: 231.

3             YangT, Aquino V, Lobaton G O, et al. Sustained Captopril-Induced Reduction in BloodPressure Is Associated with Alterations in Gut-Brain Axis in the SpontaneouslyHypertensive Rat. Journal of the American Heart Association, 2019, 8:e010721.

4             LiH B, Yang T, Richards E M, et al. Maternal Treatment with CaptoprilPersistently Alters Gut-Brain Communication and Attenuates Hypertension of MaleOffspring. Hypertension, 2020, 75: 1315-24.

5             Robles-VeraI, Toral M, de la Visitacion N, et al. Changes to the Gut Microbiota Induced byLosartan Contributes to Its Antihypertensive Effects. British journal ofpharmacology, 2020, 177: 2006-23.

6             Gomez-GuzmanM, Toral M, Romero M, et al. Antihypertensive Effects of ProbioticsLactobacillus Strains in Spontaneously Hypertensive Rats. Molecular nutrition& food research, 2015, 59: 2326-36.

7             Robles-VeraI, Toral M, de la Visitacion N, et al. Probiotics Prevent Dysbiosis and theRise in Blood Pressure in Genetic Hypertension: Role of Short-Chain FattyAcids. Molecular nutrition & food research, 2020, 64: e1900616.

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