早读 | 血栓、出血都危险，口服抗血栓药物究竟怎么用？
血栓相关疾病主要包括动脉粥样硬化血栓形成[急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）、卒中和急性肢体缺血等]、动脉栓塞（心源性、血管源性和反常栓塞）和静脉血栓栓塞（深静脉血栓形成和肺栓塞）。
目前常用的口服抗血栓药物包括抗血小板药（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等）和抗凝药（华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等）。口服抗血栓药物最主要的不良反应是出血，严重出血可致残或致死。
Peacock等的研究结果显示，应用利伐沙班治疗的非瓣膜病性心房颤动（房颤）患者大出血发生率为2.84/100人年，胃肠道出血2.45/100人年，颅内出血0.23/100人年；出血发生率随着CHA2DS2-VASc评分，即血栓栓塞风险的增加而明显增高。
Rein等的队列研究结果显示，丹麦房颤患者单用华法林非致命大出血发生率为2.3/100人年，单用阿司匹林2.5/100人年，单用新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant, NOAC）2.2/100人年，双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）3.8/100人年，华法林+抗血小板药4.8/100人年，NOAC+抗血小板药4.0/100人年，华法林三联抗栓10.4/100人年，NOAC三联抗栓8.8/100人年。
因此，必须关注口服抗血栓药物的安全使用。
口服抗血栓药物的
出血风险评估和预防
在使用抗血栓药物之前，除考虑抗血栓和抗缺血作用，还应常规评估患者出血风险，及早采取预防出血的措施。一旦发生出血，应根据用药情况、出血性质和程度不同，采取相应处理措施。在出血和止血过程中，要不断评估缺血/血栓和继续出血/再出血风险，适时恢复口服抗血栓药物治疗。
1. 出血风险评估
出血风险的评估一般采用HAS-BLED评分，评分≥3分提示出血风险增高。但临床不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证，应用该评分的目的是使临床医师有客观的工具评估抗凝治疗的出血风险，及时纠正未被控制的危险因素。
根据《心血管临床试验的标准化出血定义：出血学术研究联合会的一致报告》，非外科手术患者大出血定义为致命性出血和/或重要部位或器官的症状性出血，如颅内、脊髓内、眼内、腹膜后、关节腔内、心包或肌间出血伴骨筋膜室综合征，和/或出血导致血红蛋白下降超过20 g/L，或导致输全血或红细胞2 U以上；其他类型的出血归类为小出血。
2. 出血的预防
出血的预防包括评估出血危险因素和进行危险分层；
处理可纠正危险因素，如纠正高血压、贫血，改善肝、肾功能，减少或避免联用抗血小板药与非甾体类抗炎药，以及避免酗酒等；
根据肝、肾功能和联合用药情况调整抗血栓药物品种和剂量；
治疗容易导致出血的疾病，如消化道疾病和肿瘤；
使用药物预防，如给予质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）预防消化道出血；
严格控制抗血栓治疗的适应证，综合和动态评估获益和风险，选用合适药物，根据情况及时调整用药，并在合适时机恢复抗血栓药物的使用。
对于外伤和手术患者，应该仔细权衡继续抗栓治疗导致出血和停用抗栓药物发生缺血/血栓的风险，是否桥接其他抗栓药物，以及术后如何恢复抗栓治疗等。
华法林
华法林目前仍为临床常用的口服抗凝药，该药起效缓慢，治疗窗窄，个体差异大，容易用药过量或不足，停药后作用消失缓慢。
影响华法林疗效和安全性的因素包括遗传因素、种族和人口学特征（年龄、性别、体表面积等），药物、食物和疾病状态，以及凝血因子合成和维生素K摄入等。
华法林使用过程中应密切监测国际标准化比值（international normalized ratio, INR），并据此调整华法林剂量。
《华法林抗凝治疗的中国专家共识》推荐的华法林最佳抗凝强度为INR 2.0~3.0。
对于用药期间发生轻微出血（如牙龈少量出血和皮下淤青等）者，如果其INR在目标值范围内，不一定改变华法林剂量，可密切观察；
对于发生明显出血（如鼻出血、血尿等）者，可考虑停用华法林1~2 d，并建议进行耳鼻喉科和泌尿科检查；
而对于发生严重出血（如大量咯血、呕血、黑便、颅内出血、眼底出血等）者，则必须停药并采取相应救治措施。
需要指出的是，对于长期抗凝（如心脏机械瓣膜置换、慢性房颤）出现出血合并症者,一定要考虑停药后血栓栓塞的风险。
开设抗凝门诊或者血栓防治门诊能提高患者对于抗栓治疗的认知度和依从性，从而提高疗效和安全性。充分利用互联网和信息化手段，加强家庭自我监测和管理，也是提高抗栓治疗效果和安全性的重要手段。应用基因检测指导华法林用药对于初始用药剂量选择有帮助，可能减少出血事件的发生，但对减少血栓事件和死亡的作用不明确，应根据情况选用。
NOAC
目前国内上市的NOAC包括因子Xa抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和因子Ⅱa抑制剂达比加群。
NOAC使用方便，患者依从性高；
口服起效快；
常规使用不需要监测和调整剂量；
与食物和其他药物之间相互作用较少；
半衰期较合适（12 h左右）；
并已成功研制逆转药物。
NOAC在预防房颤患者血栓栓塞方面效果与华法林相当，甚至更好；
在安全性方面，颅内出血、重要器官出血和致死性出血明显减少。
NOAC应根据患者肝、肾功能调整用药。
达比加群主要经肾脏排出，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<30 ml/(min·1.73 m2)时不能使用。
eGFR 15~50 ml/(min·1.73 m2)时，利伐沙班、艾多沙班减量使用，<15 ml/(min·1.73 m2)时不能使用。
eGFR 15~30 ml/(min·1.73 m2)时，阿哌沙班减量使用，<15 ml/(min·1.73 m2)时不能使用。
有凝血功能异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。
重度肝损伤（Child Pugh C级）患者禁用阿哌沙班和达比加群。
应用NOAC一般无需常规监测凝血指标，也无需根据凝血指标进行剂量或服药间隔的调整。极端或者特殊情况下，包括急性大出血，治疗过程中发生血栓栓塞，创伤或者急诊手术，肝肾功能损害，药物过量/相互作用，测试患者用药的依从性时，需要检测凝血指标。目前用于监测达比加群的试验主要是蝰蛇毒发色底物测定和稀释的凝血酶时间测定。Xa因子抑制剂的监测主要采用抗Xa因子活性测定。由于NOAC的药代动力学和药效学一致，可以据此推算出血药浓度。质谱法可以直接测定NOAC的血药浓度。
抗血小板药
ACS和PCI术后患者常规给予DAPT，包括阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛。如果患者因合并房颤需要给予抗凝治疗，则在治疗初始还可能使用3种抗血栓药物，如DAPT+抗凝药。联用2种及以上抗血栓药物的情况下，更应加强用药安全管理。
对于ACS或PCI患者，应仔细评估出血和缺血/血栓风险，选择合适药物组合及DAPT的时程。
《急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（2018)》推荐使用CRUSADE评分评估出血风险，并且对于ACS期间出血处理进行了推荐。
《2019 ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》对于高缺血风险的慢性ACS患者建议使用2种抗血栓药物，包括DAPT或抗血小板药+抗凝药，但必须同时评估出血风险。
高出血风险包括既往有脑出血或缺血性脑卒中史，其他颅内疾病史，近期消化道出血或消化道出血导致的贫血，与出血风险增加相关的其他胃肠道疾病，肝衰竭，出血或凝血障碍，高龄或虚弱，以及需要透析或eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)的肾衰竭等。
血小板功能测定在评估血栓/出血风险、用药指导、药物疗效评价以及改变患者预后方面的作用，有待进一步证实。
为预防DAPT引起的消化道出血，《2017 ESC冠状动脉粥样硬化性心脏病双联抗血小板治疗指南》推荐，接受DAPT的患者，常规使用PPI预防消化道出血。如果已经发生了出血，根据出血评估结果，结合缺血/血栓风险采取相应处理措施，并在适当时间逐步恢复DAPT。
结语
血栓和出血互为危险因素。抗栓治疗主要风险是出血，反过来，出血相关处置或停药导致血栓风险增加。血栓风险越高，出血风险也越大，抗栓治疗获益增大同时，应努力避免出血发生。
多数出血可以预防和控制，关键在于风险评估，早期预防；早期发现，有效、合理处置出血。
出血后动态评估血栓/出血风险，不断平衡获益与风险，适时合理停用和重启抗血栓药物。
多学科参与和联合会诊，可以提高出血患者管理和处置水平。
本文来源：药物不良反应杂志, 2020,22(08) : 441-444.