中国海洋大学刘延凯课题组Org. Lett.：仲胺催化邻羟基肉桂醛与二烯醛的双活化用于构建手性多环四氢咔唑化合物

手性四氢咔唑（THCs）是一种含吲哚的化合物，广泛存在于天然产物和合成化合物中，具有不同的生物活性。因此，不对称催化合成该类多元杂环化合物受到了广泛的关注。吲哚烯烃化合物作为很好的双烯体，被广泛用于D-A反应，实现相对简单的THCs化合物的构建。然而，手性多环THCs的构建报道较少。近日，中国海洋大学刘延凯老师课题组采用仲胺双活化策略，利用多步串联反应，实现含有四个连续手性中心的多元四氢咔唑（THCs）骨架的高效不对称催化合成。该成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02309）上。

α,β-不饱和醛经仲胺催化可以作为亲双烯体与2-位或者3-位有含有烯烃的吲哚底物（双烯体）发生[4+2]环加成反应，生成手性THCs化合物。2011年，Melchiorre课题组首次报道了仲胺催化β-吲哚-α,β-不饱和醛原位生成杂环邻醌二甲烷并进一步与缺电的亲双烯体反应，实现简单THCs化合物的构建（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15212）。基于该方法，作者设计采用肉桂醛作为亲双烯体（via iminium ion activation），β-吲哚-α,β-不饱和醛作为双烯体（via trienamine activation），通过仲胺双活化策略，合成手性THCs化合物。同时，采用邻羟基肉桂醛作为亲双烯体，可通过多步串联反应实现多环THCs的手性构建（Scheme 1）。值得一提的是，上述工作未见文献报道。

Scheme 1. Previous Work and Our Design

（来源：Organic Letters）

作者首先采用吲哚不饱和醛1a与肉桂醛2′进行反应，在仲胺催化剂3a的存在下，该反应不进行，未能得到预期[4+2]目标产物4。然而，当采用邻羟基肉桂醛2a与吲哚不饱和醛1a进行反应时，得到一对不能分离的非对映异构体5a，经转化得到含有色满结构的化合物6a（27%, >99% ee）。作者推测，相比较于简单的肉桂醛2′，邻羟基肉桂醛2a参与反应时，后续的串联反应可能促进了前一步[4+2]反应的进行。经过一系列条件筛选，确定该反应的最优条件（Table 1, entry 11）。

Table 1. Optimization of the Reaction Conditions

（来源：Organic Letters）

在最优条件下，作者对该反应进行了底物适用性考察（Scheme 2a）。采用不同取代的邻羟基肉桂醛、5-位不同取代的吲哚不饱和醛均以较高收率和对映选择性得到目标产物6a-6q。N-甲基吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩骨架同样适用于该反应（6r-6t）。

此外，作者尝试了其他类型的二烯醛底物。当采用支链二烯醛7a进行反应时（Scheme 2b），通过类似的反应过程（trienamine and dienamine activations）得到多环色满化合物8。然而，当采用直链二烯醛7b进行反应时（Scheme 2c），经过完全不同的催化过程（iminium ion activation, vinylogous iminium ion activation and dienamine activation）得到多环色满化合物9。值得注意的是，化合物9具有广泛的生物活性，存在于多种天然产物及活性化合物中。产物6a和9的绝对构型通过单晶确定。

Scheme 2. Substrate Scope

（来源：Organic Letters）

随后，作者对该反应进行了放大量实验及合成转化（Scheme 3）。当该反应放大到1 mmol，产率有所降低，但目标产物的ee得以保持。化合物6a经OsO₄/NaIO₄氧化，可得到醛基化合物10，经还原、缩醛化可得到多环化合物11。化合物6a经H₂还原、TFA脱Boc、重排，得到螺环吲哚化合物14。混合物5a经PCC氧化，可得到单一构型化合物15。同时，该混合物5a可与丙炔酸酯反应，实现非对映异构体的分离，以较高收率和对映选择性得到化合物16和16’。

Scheme 3. Useful Transformations

（来源：Organic Letters）

本文通讯作者是中国海洋大学刘延凯副教授。文章第一作者是中国海洋大学硕士研究生明永超。该工作同时得到了国家自然科学基金和NSFC-山东联合基金重点项目的支持。