肝癌再添新药，DCR为63%！Tivozanib单药一线治疗肝癌无进展生存达6个月之久！

肝癌是一种依靠具有多种血管生成因子供给的血管肿瘤，以VEGF为主。既往PD-L1单抗阿替利珠单抗联合抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗（“T+A”）方案在IMbrave 150研究中让人眼前一亮，中国国家药品监督管理局正式授予泰圣奇®（英文名：Tecentriq®，通用名：阿替利珠单抗）联合安维汀®（英文名：Avastin® ，通用名：贝伐珠单抗）用于一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌的优先审评资格。最近《British journal of cancer》也是报导了一个抗血管生成抑制剂新药Tivozanib单药一线治疗肝癌的试验结果。除此之外，Tivozanib也在开展联合PD-L1单抗durvalumab的1/2 临床试验。

抗VEGFR新药Tivozanib单药一线治疗晚期肝癌，ORR为21%，DCR为63%

tivozanib是VEGFR-1/2/3的口服抑制剂。与索拉非尼相比：

1. tivozanib是VEGFR-1/ 2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应。

2. 并且与索拉非尼相比，它的半衰期要长得多，允许每天服用一次。

3. 与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用。它没有相关的肝脏毒性或组织积累。为了进一步验证该药在晚期HCC患者的安全性和有效性。

本次临床试验对晚期肝癌患者进行了一项开放标签阶段1b/2试验。

该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期HCC患者，对19例患者进行了疗效评估。该研究遵循3＋3设计，从1mg（剂量水平1，DL1）开始，计划升级到1.5mg（DL2），并允许降级到0.5mg（DL1）。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg/os，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。

研究结果：

1.中位PFS 为24周，24周PFS率为58%（90%CI：33-76，图 1a），有4例患者超过2年没有疾病进展。

2.中位OS为9.0个月（图 1b）， 一年和两年的OS率分别为40%和30%。

3.客观缓解率ORR为21%（n=4）, 总体疾病控制率DCR为63%（图2）。其中有4例患者达到部分缓解PR，8例（42%）有稳定的疾病（S D）。

大多数患者在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清AFP测量。4例患者AFP下降>50%。 AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）

安全性：总体来说，tivozanib耐受性良好。主要的不良反应为疲劳（63%，3-4：26%），腹泻（41%，3-4：0%），食欲下降（37%，3级和4级：3.7%），未见因毒性死亡。

随着抗血管生成抑制剂及“T＋A”的成功，目前多项临床试验正在评估抗VEGF药物与免疫检查点抑制剂联合应用于晚期肝癌，目前也在开展tivozanib也与PD-L1抑制剂durvalumab联合使用的研究。

除此之外，Durvalumab单抗也在开展单药或者联合贝伐单抗治疗肝癌的两大III期临床试验，如下：

EMERALD-1研究：TACE+德瓦鲁单抗或德瓦鲁单抗+贝伐单抗治疗局部区域性肝癌

EMERADY-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，评估在不能接受系统治疗的肝癌患者中，用DEB-TACE治疗或常规TACE（cTACE）治疗，然后用德瓦鲁单抗联合贝伐单抗或不联合贝伐单抗治疗的疗效和安全性。
该研究纳入了来自18个国家和地区的共600例局灶性肝细胞癌患者中，这些患者不适合根治性手术或移植或根治性消融，适合肝动脉化疗栓塞TACE治疗但未做过TACE或全身治疗的HCC患者， 入组患者的Child-Pugh得分A级至B7， ECOG评分为0或1。

该实验随机分为A组（DEB-TACE或cTACE+durvalumab，最后一次TACE，durvalumab+安慰剂）、B组（DEB-TACE或cTACE+durvalumab，durvalumab+贝伐珠单抗bevacizumab）或C组（DEB-TACE或cTACE）。主要终点是A组和C组的无进展生存期（PFS）。次要终点包括B组与C组的PFS、总体生存期、健康相关的生活质量测量和安全性。目前试验尚未达到试验终点。

EMERALD-2研究：Durvalumab单药或联合贝伐珠单抗用于根治性肝切除术或消融后高危复发肝细胞癌患者辅助治疗

Emerald-2(nct03847428)研究是一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究，评估Durvalumab单药或联合贝伐珠单抗用于根治性肝切除术或消融后高危复发肝细胞癌患者辅助治疗的III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。该试验纳入了888例根治性肝切除术或消融后高危复发肝细胞癌患者，入组患者的Child-Pugh得分5-6， ECOG评分为0或1，按照1：1：1的比例，使其随机分为A组(durvalumab+bevacizumab)、B组(durvalumab+placebo)和C组(placebo+placebo)。本次实验的主要终点是无复发生存期RFS。次要终点包括2年和3年的RFS、复发时间、所有生存期、与健康相关的生活质量措施和安全性。

我司目前也有对接免疫疗法联合抗血管生成药治疗标准一线系统性治疗失败或者发生不耐受毒性的肝细胞癌患者的临床试验。请看次条。

参考文献：

Fountzilas, C., Gupta, M., Lee, S. et al. A multicentre phase 1b/2 study of tivozanib in patients with advanced inoperable hepatocellular carcinoma. Br J Cancer (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-0737-6

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