重磅汇总！2018肝、胆癌靶向免疫治疗进展
随着靶向免疫研究不断突破进展，数种靶向免疫治疗药物在肝胆癌领域纷纷传来治疗佳报。今天我们就一起来梳理一下肝胆癌的靶向治疗药物以及免疫治疗药物的临床试验结果，供临床医生及患者朋友比较权衡。
胆管癌靶向治疗
1
FGFR新靶点：infigratinib，疾病控制率83.6%！
2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。其中Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。
总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。试验的次要研究终点为潜在性患者（6个周期前完成或停止治疗的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现：DCR为83.6% (95%CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS为12.5个月(95% CI,9.9-16.6)。
2
FGFR新靶点：Pemigatinib，疾病控制率83.6%！
Pemigatinib是针对FGFR 1， 2和3的口服小分子抑制剂，其相关临床前数据体现了针对发生FGFR基因变异的瘤种的优异疗效和安全性。Incyte在2018 ESMO上公布了Ⅱ期临床研究——FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估pemigatinib（INCB54828）针对至少经历过一次治疗失败，晚期/转移性或手术无法切除胆管癌患者的治疗效果。
试验将招募的患者分成三组，队列A（FGFR2基因易位，47例患者），队列B（其他FGF / FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF / FGFR遗传改变，18例患者）。队列A患者的总反应率（ORR）为40％，其中19例（40％）患者部分缓解，21例（45％）患者病情稳定（SD）；综合疾病控制率（DCR）为85％（40/47）；此外，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月；队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。
3
瑞戈非尼进入医保，助力胆管癌治疗
瑞戈非尼Regorafenib是一种口服多激酶抑制剂，靶向受体酪氨酸激酶(RTKs)，以及肿瘤细胞增殖/生存信号通路激酶(RAS/RAF/MEK/ERK)。
该研究是一个单臂临床试验，入组了之前至少接受过一次全身系统治疗的39例患者，其中32例患者是可以评估的。Regorafenib服用周期试28天，其中21天，患者需要每天服用160mg，另外7天休息。该研究的主要研究终点是6个月的总生存期(OS)。其中20个病人为一线治疗后疾病进展，12个病人为二线治疗后疾病进展。肿瘤的主要部位为肝内胆管癌(68.8%)、肝外(18.8%)和胆囊(12.5%)。结果，6个月OS为50.9%，12个月OS为35%，18个月OS为35%。中值PFS为3.7个月，中值OS为9.9个月。PR以2(6.2%)的比例获得，SD为18 (56.2%)，DCR为62.4%。总体毒性分布为3/4 AE, 71.8%。最常见的不良反应是疲劳(56.4%)和高血压(53.8%)。
4
MEK抑制剂：Binimetinib，疾病控制率76.5%
RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在20%-40%的胆管癌中异常激活。binimetinib (MEK162)是一种MEK抑制剂，且与氟尿嘧啶类具有协同抗癌作用。因此研究者开展了该研究。
该研究为一项剂量递增型及扩展型研究。Binimetinib (B)和capecitabine (C) 每天2次给药，2周用药歇1周。 共分三个剂量组：DL1:B 15mg, C 1000 mg/m2; DL2: B 30mg, C 1000 mg/m2; DL3: B30mg, C 1250 mg/m。结果显示：34例可评价的患者中，6例患者（17.6%）达到PR，20例患者（58.8%）达到SD。ORR为17.6%，DCR为76.5%。中位PFS是3.9个月。OS为8.0个月。3个月的PFS率为61.3%。
在标志物方面，有RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常激活的患者表现出更长的PFS（5.4月：2.6月，P=0.031）及OS（10.8:5.3月，P=0.011）。主要不良反应为可控的贫血和乏力。结论：B+C的治疗方案在胆管癌中表现出有效的治疗疗效，特别是在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常激活的胆管癌患者中。
5
TAS102的Ⅰ期研究
TAS-102此次大会中也报到了在胆管癌的I期数据。研究者采用TAS-102治疗FGFR2融合的经治胆管癌患者，得到非常可喜的初期疗效。
FGFR基因是胆管癌患者较常出现的基因变异类型。针对FGFR也研发了大量的抑制剂。TAS102也被发现对于FGFR1-4具有高度选择性的不可逆的抑制效应。研究共纳入28例此类患者（其中包含8位之前使用过其他FGFR抑制剂的患者）。28例患者均接受了TAS102的治疗，最后24例患者可进行疗效评价。
结果显示：24例中，7例患者出现局部缓解，疗效评价PR。而另外15例也都处于疾病稳定SD的状态。统计下来，20例患者出现了不同程度的肿瘤缩小。到报导时，15例患者仍在接受治疗。
I期如此优秀的结果，也促使厂家在扩展临床试验规模。目前II期胆管癌全球试验在开展中。同时也逐渐纳入其他实体瘤患者。期待更成熟的数据报道。
6
雷莫芦单抗，疾病控制率44%
目前胆管癌的治疗一线标准为吉西他滨联合顺铂，二线目前尚无标准治疗。雷莫卢单抗作为VEGFR2抗体一直肿瘤血管生成，目前在肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌都有临床研究结果。此次开展的2期研究探讨雷莫卢单抗在经治晚期胆管癌的有效率。42例入组患者接受了8 mg/kg q2w的治疗。在34例可评价疗效的患者中，ORR为0，DCR为44%。PFS为2.73个月，OS为6.31个月。13%的患者PFS延长＞24周。结论：雷莫卢单抗在难治胆管癌治疗中仍可进一步探索。
7
JAMA：新型紫杉醇将成为晚期胆管癌的新型替代疗法
近日发表在JAMA Oncology杂志上的一项研究表明，纳米白蛋白结合新型紫杉醇（nab-紫杉醇）和吉西他滨联用在晚期胆管癌治疗中有很好的疗效。这项单臂、II期临床研究招募的患者均为确诊的晚期或转移性胆管癌患者。每28天为一治疗周期，在治疗周期的第1、8、15天，分别给予患者静脉注射nab-紫杉醇125 mg/m2，随后给予吉西他滨1000 mg/m2。
确定的最佳总体反应率和疾病控制率分别为30％和66％。CA19-9变化和中位PFS变化以及中位OS之间关联的风险比为2.02（95％CI，0.86-4.75）（P =0.10）和1.54（95％CI，0.64-3.71）（P=0.34）。3级或以上与治疗相关的血液学和非血液学不良事件分别为中性粒细胞减少症（43％）和疲劳（14％）。
尽管本试验未达到其主要疗效终点，但结果表明，nab-紫杉醇加吉西他滨方案耐受性良好，可能是目前治疗晚期胆管癌的替代方案。
胆管癌免疫治疗
1
PD-1联合乐伐替尼，疾病控制率93%
仑伐替尼联合派母单抗或纳武单抗治疗恶性肿瘤的临床疗效和安全性目前尚处于临床研究阶段。2018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO-GI)报道了一项派姆单抗或纳武单抗联合仑伐替尼(Lenvatinib/E7080) 治疗晚期ICC的临床疗效和安全性。
研究结果显示，仑伐替尼联合 PD-1抑制剂治疗方案治疗晚期ICC患者具有一定的治疗效果。在接受治疗的14例患者中，3例患者达到PR，ORR为21.4%，DCR达到93.0%。两种PD-1抑制剂派母单抗和纳武单抗的抗肿瘤效应大致相当。疗效数据总结见下表。
2
SHR-1210联合GEMOX，有效率54%，疾病控制率100%
SHR-1210是由我国江苏恒瑞医药有限公司自主研发的一个多靶点的免疫检查点抑制剂，靶点包括PD-1、PD-L1/PD-L2。2018年CSCO会上，陈晓峰教授和束永前教授对GEMOX联合SHR1210一线治疗晚期胆道恶性肿瘤的临床研究进行了汇报。
目前已入组20例，其中13例已进行了初次影像学评价，得PR达54%，SD达46%，DCR达100%。较多见的AE有皮肤血管瘤（75%）、发热（75%，频率比单用化疗或免疫多）。3级及以上AE有感染、乏力、皮疹、皮肤血管瘤、血细胞减少（白细胞和粒细胞）、转氨酶升高及甲减。因毒性而减低化疗药物剂量（没减PD1单抗）的患者有6例（30%），这种联合治疗的不良反应较大，出现不耐受的患者偏多。
3
FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定
M7824是一种研究性双功能免疫疗法，设计为将TGF-β捕获与抗PD-L1机制结合在一种融合蛋白中。M7824旨在联合共定位阻断两种免疫抑制通路——靶向两种通路，通过潜在恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。
M7824治疗胆管癌的最初数据在10月的ESMO大会上进行了介绍，证明了该疗法在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。10名患者（33.3％）出现3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3级TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。
基于这项试验，美国食品与药物管理局 （FDA）授予M7824治疗胆管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤儿药资格认定，这是M7824获得的首个监管资格认定。
肝癌靶向治疗
1
索拉非尼
索拉非尼是一种靶向药物，有两种作用。一是阻止肿瘤生长所需要的新血管，还能靶向促进癌细胞生长的蛋白质，靶点主要有VEGFR-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。在经典试验SHARP研究中，采用索拉菲尼一线治疗晚期肝癌患者，疾病控制率为73%，中位OS为10.7个月。该药的常见不良反应为手足皮肤反应、皮疹、高血压、腹泻等。发生率很高，但是严重的不多，出现后目前都有比较成熟的方式应对。但该药治疗的有效率有待提高。目前国内价格在1万+，仿版价格在4000左右。
2
乐伐替尼
Lenvatinib是一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂，可作用于VEGFR1～3型、成纤维细胞生长因子受体1～3型、RET、Kit以及PDGFR而产生作用。乐伐替尼可以称得上是目前肝癌新药中最耀眼的明星：
是目前国际上推荐的一线使用的靶向药物，疗效数据整体优于索拉菲尼，但在国内尚未上市，香港端购买目前在1万5左右。在REFLECT的研究中，乐伐替尼与索拉菲尼头对头比较用于晚期肝癌的一线治疗。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS两药相当（13.6:12.3月），PFS明显优于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亚组分析显示，中国患者使用乐伐替尼的OS优势更加明显，分别为15.0:10.2个月。是比较适合国人的一类靶药。不良反应与索拉稍微高一些。主要为高血压 (42%),腹泻(39%), 食欲下降(34%),体重下降(31%),乏力(30%), 手足综合征。这个药使用起来按体重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。
研究并未止步，为了进一步提高有效率，研究者尝试各种乐伐替尼联合治疗方案。在今年ASCO中，首曝了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药）。结果确实亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%，当然这个方案的价格也是很沉重的。
3
瑞戈非尼
瑞格非尼可阻断肿瘤血管生成，也可靶向癌细胞表面的几种蛋白质来阻止癌细胞的生长。是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其结构与索拉非尼相似。
国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。去年在国内上市，目前价格在1万左右。在III 期 RESOUCE 研究中，瑞戈非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR为62%：36%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。
4
卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，可靶向VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT，它有一个为广大病友更熟知的名字，"XL184"。
卡博替尼是今年在肝癌二线获得不错结果的一类靶向药物，在 III 期 CELESTIAL 试验中，采用卡博替尼：安慰剂治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者，OS为11.3:7.2个月，PFS为5.5:1.9个月。3级以上不良反应68%，主要是手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）等。在数据上似乎优于瑞戈非尼，也是二线中的佼佼者。目前该药在国内尚未上市，香港端在5万左右。
5
雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一种EGFR单抗，静脉输液用药，在肺癌、胃癌、结肠癌都有临床应用地位。近几年以REACH研究，在肝癌占据一席之地，而且药物用法独特，用于AFP高（≥400ng/ml）的患者。在此类人群，OS可达到7.8个月，比对照组4.2个月明显延长。为这类预后较差的人群提供新的治疗路径。目前该药在国内尚未上市，香港端在4万5左右。目前全球的REACH2试验在招募中。（我司有相关试验在招募）
6
贝伐单抗
贝伐单抗是第1个被FDA批准用于临床的抗血管生成药物，它是一种针对VEGF的重组人IgG-1单克隆抗体，可通过与VEGF结合阻止VEGF与VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。目前研究显示贝伐单抗单药或联合化疗或其他靶向免疫药物治疗肝癌疗效显著。
今年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。
最终结果显示，在中位随访10.3个月后，23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解（由独立审查机构根据RECIST v1.1评定）由研究者根据RECIST v1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23），疾病控制率83%。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过。确实让肝癌界瞩目。
基于Atezolizumab联合bevacizumab的Ib期临床研究结果，III期试验IMbrave150研究已经在开展进行中。正在分析A药联合bevacizumab与索拉非尼头对头比较一线治疗480例晚期HCC患者的疗效（NCT03434379）。
7
阿帕替尼
阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，以高效、低毒著称，是全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。Qin发起的阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期研究与Cheng等报道的亚洲多中心的索拉非尼与安慰剂对照治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床试验结果TTP、OS对比有明显优势。阿帕替尼的Ⅲ期试验正在进行中。
除了单药，阿帕替尼联合PD-1在肝癌也有显著疗效报道。这是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，Ⅰa期15名患者均分为3组，200mgSHR-1210，每两周一次+①125mg阿帕替尼，每日一次/②250mg阿帕替尼，每日一次/③500mg阿帕替尼，每日一次。有效率为43.8%，中位PFS为7.2个月，耐受性尚可。
8
替泊替尼
MET是晚期肝细胞肝癌的潜在治疗靶点，替泊替尼（tepotinib）是一种高选择行的MET抑制剂。在2018ESMO大会报道了替泊替尼一线治疗/二线治疗MET+晚期肝癌的研究结果，一线治疗时，TTP：tepotinib组2.8月，sorafenib组1.4月；mPFS：tepotinib组2.8月，sorafenib组1.4月。试验结果显示，tepotinib对比索拉非尼可延长MET+肝癌患者的TTP及PFS，并且安全性可以接受。
替泊替尼二线治疗MET+晚期肝癌时，63.3%的患者（31/49例）12周时仍处于无进展生存，中位PFS为3.4个月，中位总生存为5.6个月。提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性，且耐受性尚可。
肝癌免疫治疗
1
Pembrolizumab
在今年2018 ASCO GI大会上报道了Keynote-224试验，该试验是K药用于一线索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者。结果显示，整体缓解率ORR为16.3%，中位无进展生存期4PFS为.8个月。今年7月该药获得了FDA优先审评资格，用于此前接受过治疗的晚期患者的治疗。默沙东已基于II期临床数据向FDA提交了NDA。
KEYNOTE-240：Pembrolizumab VS 最佳支持治疗BSC二线治疗HCC患者。正在针对安慰剂进行测试，估计有408例先前接受过全身治疗的晚期HCC患者。 该研究预计将于2019年初完成（NCT02702401）
2
Nivolumab
O药是首个也是目前唯一一个在肝癌上获FDA批准的免疫药物。而索拉非尼也是肝癌史上第一个获批的靶向药物。CheckMate-459试验，将Nivolumab与索拉非尼头对头比较其杨晓娜治疗晚期HCC患者的疗效。该试验计划纳入726例未经全身治疗的晚期HCC患者，主要研究终点为OS和TTP，次要研究终点为ORR,PFS。该研究的预计完成日期为明年（NCT02576509）。
CheckMate-9DX试验：Nivolumab治疗HCC早期患者。该研究纳入了530例根治性切除或消融后具有高复发风险的HCC患者，研究O药辅助免疫治疗HCC患者的可能性（NCT03383458）。
3
Durvalumab±tremelimumab
Durvalumab是PD-L1抑制剂，而tremelimumab是一种CTLA-4抑制剂，这两种药都是阿斯利康研发生产的。正在进行的代号HIMALAYA的研究是随机III期研究（NCT03298451），目的就是比较索拉非尼与PD-L1抗体Durvalumab±tremelimumab一线治疗无法切除的HCC患者的疗效。
该III期研究是根据既往报道的I期研究数据，有40名肝癌患者参与durvalumab联合tremelimumab治疗试验，有效率仅仅达到15%，无病毒感染（乙型或丙型肝炎病毒）的患者的缓解率为30%。随即扩大样本数据，开展了这项Ⅲ期Himalaya研究，预计在全球15个国家开展，入组1200例患者，试验主要研究终点为OS，由斯隆-凯特琳癌症纪念医院（MSKCC）的Ghassan教授为全球总PI，秦叔逵教授为中国区PI，研究即将在中国开展。